2019, Vol. 39
2. 上海市质子重离子医院 上海质子重离子放射治疗工程技术研究中心放疗科 201315
2. Department of Radiation Oncology, Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai Engineering Research Center of Proton and Heavy Ion Radiation Therapy, Shanghai 201315, China
泪囊泪腺部位的恶性肿瘤发病率低，但由于肿瘤邻近眼球、视神经、脑组织等重要正常组织，手术通常难以做到在保留眼球前提下进行根治性切除。目前通常采用保留眼球手术联合术后放疗、化疗的多学科综合治疗，以最大限度保留眼球功能同时控制肿瘤[1-2]。放疗在术后和未手术患者的局部治疗中起重要的作用，常用术后放疗手段包括光子外照射放疗[3-4]、近距离放疗[5]和质子外照射放疗[4, 6]。与光子放疗相比，质子放疗降低了放疗相关不良反应，并提高了疗效[7]。碳离子比质子半影更小、布拉格峰更窄[8]，更加适用于体积小且位置表浅的泪囊泪腺肿瘤。此外，碳离子还具有更高的相对生物学效能(relative biological effectiveness, RBE)[9-10]。目前鲜有碳离子在泪囊泪腺部位的剂量学研究。已有头颈部碳离子放疗剂量学研究显示，碳离子相较光子能够减少正常组织受照体积与剂量[11-12]。因此，碳离子治疗泪囊泪腺肿瘤可能具有剂量学与生物学双重优势。本研究将比较碳离子与光子放疗治疗泪囊泪腺肿瘤的剂量学差异，明确碳离子放疗的剂量学优势。
资料与方法1.病例选择：收集2015年11月至2018年5月间在上海市质子重离子医院完成离子放疗的术后残留泪囊泪腺肿瘤患者CT图像数据，共10例。其中病灶位于右侧6例，左侧4例；泪囊部位3例，泪腺部位7例；腺癌3例，腺样囊性癌6例，胚胎性横纹肌肉瘤1例。影像可见肿瘤体积1.88~ 67.20 cm3(中位体积11.90 cm3)。患者根据不同病理类型与分期，实际放疗使用的中位处方剂量为63 Gy(RBE)/18次，范围从60 Gy(RBE)到71 Gy(RBE)。为了定量比较各类计划的剂量学特点，本研究使用所有患者中位治疗处方重新制定每位患者碳离子计划、固定野调强放疗(IMRT)计划以及容积调强放疗(VMAT)计划。
2.体位固定与CT参数：所有患者采用仰卧位，体位固定均使用头颈联合面罩与发泡胶。定位CT扫描采用头先进，扫描过程中，患者被要求闭眼且目视前方以确保双侧眼晶状体在眼球的中间位置。扫描采用螺旋模式，CT层厚1.5 mm。扫描区域从头部最上缘5 cm，到第一胸椎高度，包含整个头部和颈部。
3.靶区及危及器官定义：肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)为增强MRI和(或)PET/CT检查所显示肿瘤原发部位的可见病灶；临床靶区(clinical target volume, CTV)为GTV外扩3~ 5 mm或基于手术，组织病理报告与影像学检查所提示并根据肿瘤生物学行为所确定的亚临床病灶范围；临床加量靶区(CTV-boost)为GTV外扩3 mm，避开脑组织、视路、脊髓等重要危及器官；靶区与危及器官的勾画均由经验丰富的放疗科医师根据CT图像与MRI图像勾画完成。计划靶区1(planning target volume 1, PTV1)是CTV-boost的计划靶区，PTV2是CTV的计划靶区，外放都需要考虑摆位误差与碳离子射程不确定性[13]：在束流入射方向的靶区侧方和近端外放3 mm，在靶区末端方向参照离子在患者体内射程外放3~5 mm计算。
4.计划设计：每位患者光子与碳离子治疗计划均使用该患者相同CT图像，相同处方，相同靶区及危及器官制定。处方均为CTV 54 Gy(RBE)/18次，并给予CTV-boost同步加量63 Gy(RBE)/ 18次。碳离子治疗计划采用Syngo(V13B，德国西门子公司)治疗计划系统制定，计算网格2 mm，该系统采用局部效应模型[14]，计算RBE，使用90°或45°射野，通过旋转床角度来实现多野共面照射，每个碳离子计划包含2~3个射野。
光子计划在Eclipse(V11.0，美国瓦里安公司)中制定完成，计算网格2.5 mm，根据靶区不同情况分别制定5~7个野IMRT和使用2~3个部分弧度VMAT计划，均为共面野。光子计划的设计原则为在PTV1与PTV2的95%处方剂量覆盖体积(V95)与离子放疗PTV1和PTV2相似的情况下，尽可能降低正常组织受照剂量与体积。
靶区覆盖要求：CTV与CTV-boost超过95%体积达到90%处方剂量(即V90≥95%)。危及器官限制条件：视神经、视交叉的最大剂量(Dmax)≤54 Gy(RBE)；眼球平均剂量(Dmean)≤40 Gy(RBE)；角膜的最大剂量(Dmax)≤40 Gy(RBE)；眼晶状体剂量在确保肿瘤覆盖前提下尽可能低。
5.剂量学比较：靶区剂量学参数包括Dmax、最小剂量(Dmin)、V95、V90、均匀性[homogeneity index，HI，(D5-D95)/Dmean]和适形性(conformity index，CI，接受95%处方剂量照射体积/靶区体积)。正常组织及危及器官剂量学参数包括脑组织、眼球Dmean，脑干的Dmean及1%体积最大剂量(D1%)，视神经、患侧角膜、视交叉Dmean及近似最大剂量(D2%)，眼晶状体D2%。受照区域积分剂量，定义为受照区域减去计划靶区PTV2乘以Dmean。
6.统计学处理：计量资料符合正态分布采用x±s形式表示。使用SPSS 21.0软件，对3种计划两两进行配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.靶区剂量学参数比较：不同计划的靶区剂量学参数结果列于表 1。由表 1可知，VMAT、IMRT与碳离子计划的CTV-boost与CTV的剂量学参数，由于所有计划基于计划靶区(PTV1与PTV2)V95尽可能相似的前提下设计，两种光子计划与碳离子计划PTV1与PTV2的各项剂量学参数差异均无统计学意义(P>0.05)。且对于CTV的V95与V90，两种光子计划与碳离子计划的差异无统计学意义(P>0.05)。对于CTV-boost，碳离子计划和IMRTV95好于VMAT(t=-4.47、-3.15，P＜0.05)。
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表 1 不同计划的靶区剂量学参数(x±s) Table 1 Dosimetric parameters of PTVs and CTVs (x±s) |
2.患侧危及器官剂量学参数比较：患侧眼球危及器官剂量学参数结果列于表 2。由表 2可知，在靶区剂量覆盖相似情况下，由于肿瘤往往贴近或侵犯了患侧眼球，患侧角膜D2%在碳离子计划与光子计划中差异并没有统计学意义(P>0.05)，但碳离子计划患侧眼晶状体和视神经D2%以及患侧角膜，视神经和眼球Dmean明显降低，差异具有统计学意义(t=2.31、3.79、2.71、4.66、7.35，2.43、2.52、2.73、2.76、8.48，P＜0.05)。其中对于患侧眼球Dmean，VMAT为(42.87±8.63)Gy，IMRT为(43.05±7.54)Gy，碳离子计划则降低为(35.42±8.31)Gy(RBE)。
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表 2 不同计划的患侧眼危及器官剂量学参数[Gy(RBE)，x±s] Table 2 Dosimetric parameters of ipsilateral eyes [Gy(RBE), x±s] |
3.健侧危及器官剂量学参数比较：健侧眼球危及器官剂量学参数结果列于表 3。由表 3可知，碳离子计划降低了健侧眼球Dmean、健侧视神经Dmean与D2%及健侧晶状体D2%，且差异具有统计学意义(t=2.72~10.49，P＜0.05)。
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表 3 不同计划的健侧眼危及器官剂量学参数[Gy(RBE)，x±s] Table 3 Dosimetric parameters of contralateral eyes [Gy(RBE), x±s] |
4.其他危及器官剂量学参数比较：结果列于表 4。由表 4可知，对于视交叉，碳离子计划降低了Dmean(t=5.54、6.10，P＜0.05)，从VMAT的(16.16±11.58)Gy与IMRT的(16.29±7.85)Gy降至(2.29±5.20)Gy(RBE)。在部分病例中，视交叉与靶区紧贴，因此，虽然碳离子计划在视交叉的D2%中位数的数值上低于IMRT与VMAT计划，但在碳离子与IMRT计划的差异没有统计学意义(P>0.05)。对于远离靶区的脑干，使用碳离子可减少D1%与Dmean(t=4.58、3.38、5.88、3.69，P＜0.05)。碳离子计划也明显降低了脑组织Dmean(t=6.76、13.33，P＜0.05)，对于脑组织的Dmean，VMAT、IMRT与碳离子计划的分别为(5.65±3.58)、(5.76±2.09)Gy与(0.81±0.90)Gy(RBE)。同时，碳离子计划降低了积分剂量(t=8.40，10.26，P＜0.05)。
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表 4 不同计划的脑组织、脑干、视交叉剂量学参数及积分剂量[Gy(RBE)，x±s] Table 4 Dosimetric parameters of brain, brainstem, chiasm and integral dose [Gy(RBE), x±s] |
讨论
泪囊泪腺部位肿瘤放射治疗后的不良反应主要发生于患侧眼部。Skinner等[15]总结了46例泪器部位上皮细胞恶性肿瘤患者随访数据，在37例接受术后辅助光子或质子放疗[中位剂量60 Gy(RBE)]的患者中，在患侧眼部3例(8.1%)发生3级以上急性反应，7例(19%)发生了3级以上远期反应，但超过80%接受眼球保留术的患者在放射治疗后保留了2年以上的视力。本研究中，相比光子计划，碳离子计划减少了患侧角膜的平均剂量，有助于进一步降低角膜急性反应的风险；同时，碳离子计划比光子计划降低了患侧视神经最大剂量，明显降低眼球平均剂量，这显然有助于降低视觉相关不良反应的发生概率。虽然有研究表明目前的术后放疗技术并不会对健侧眼球的视力产生影响[15]，但碳离子计划在靶区外的积分剂量和脑组织平均剂量都远低于光子计划，这能降低患者脑损伤或罹患二次肿瘤的风险[16]。
本研究中，有60%的患者样本是腺样囊性癌。初发于泪囊泪腺部位的腺样囊性癌是一种非常罕见但复发率很高的重性疾病[17]。腺样囊性癌是光子放疗不敏感的肿瘤，如需使用光子进行放疗，可能需要更高处方剂量来达到局部控制，将会使眼球受到更高剂量照射，从而发生更严重的不良反应。因此，使用高生物学效能的射线，理论上能够实现更好的治疗效果。目前，鲜有针对碳离子治疗眼球部位腺样囊性癌的回顾性研究，但有研究使用光子联合碳离子治疗或单纯碳离子治疗头颈部腺样囊性癌[9, 18]，结果显示使用高剂量碳离子治疗并未增加急性不良反应的发生，并且拥有令人满意的局部控制率。
碳离子具有光子不具备的布拉格峰，同时碳离子原子质量相对较高使其在空气或人体中散射更小，半影显著降低[8]。但由此碳离子放疗对于患者摆位误差和碳离子射程不确定较为敏感，仍需要进一步改进治疗流程，例如使用红外线灯让患者在定位和治疗过程中眼球保持相同位置，治疗过程常规进行CT扫描来观察患者靶区体积变化；另一方面还可以使用更好的优化方法，如使用鲁棒性优化算法[19]，减少治疗过程中的不确定性对于剂量的影响。因此，使用单纯碳离子治疗泪囊泪腺肿瘤，不仅有剂量学上的获益，还有光子所不具备的生物学获益，但仍需要不断探索与改进使剂量学获益得以更多地转化为患者临床获益。
利益冲突 全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明 邢影负责设计研究方案，放疗计划设计和整理，收集统计数据并起草论文；王巍伟指导研究方案和修改论文；Kambiz Shahnazi和陆嘉德指导研究方案；胡微煦，高晶收集与整理病例；胡集祎指导统计；孔琳审阅放疗计划与论文
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