2019, Vol. 39
目前，对于未接受新辅助治疗的全直肠系膜切除术(TME)后病理Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者，推荐辅助放化疗[1]。然而，即使在接受相似治疗方案和相同分期的患者中，临床预后也存在很大差异[2-3]。尽管年龄、性别、组织学分级或病理分期等因素可能部分解释患者预后的差异[4]，但是，对于精确医学时代的个体化治疗，有价值的预测和预后标志物有待进一步研究。
炎症与肿瘤的发展相关，并被认为是恶性肿瘤的第7个标志。除肿瘤局部炎症症状外，恶性肿瘤患者的全身炎症如外周血细胞数和总白蛋白都发生了变化[5-6]。在直肠癌中，已报道了几种以外周血细胞为基础的炎症标志物，如中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、血小板与淋巴细胞比率(PLR)、淋巴细胞与单核细胞比率(LMR)和中性粒细胞与白蛋白比率(NAR)[7-14]。然而，对这些生物标志物进行综合评价的报道较少。本研究的目的是探讨外周血细胞为基础的炎症标志物与病理Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术后辅助放化疗急性不良反应和生存的关系。
资料与方法1.研究对象纳入标准：病理Ⅱ/Ⅲ期直肠癌(采用第8版美国癌症分期联合委员会分期系统)；接受R0 TME联合辅助化放疗；18~75岁；卡氏评分(KPS)≥70；既往无恶性肿瘤或其他伴随的恶性疾病。按文献[2]方法进行辅助化放疗。盆腔辅助放疗剂量为45.0~50.4 Gy/25~28次，每次1.8~ 2.0 Gy，同步卡培他滨或卡培他滨联合奥沙利铂化疗。放化疗不良反应采用不良事件常用术语标准4.0版进行分级。
2.随访：所有患者在放化疗期间每周进行一次评估，治疗结束后需要随访。前2年每3个月复查1次，此后每6个月复查1次。每次随访包括体格检查，肿瘤标志物和血生化。每6个月进行1次盆腔CT或MRI、胸片、腹部超声和/或CT检查。每年进行1次结肠镜检查。
3.数据提取：收集患者的人口统计学变量(年龄、性别)和临床特征(KPS、病理分期、距肛距离、手术方式、同步奥沙利铂化疗、治疗前外周血检测结果及相关随访数据)。外周血结果以辅助放化疗前2周血样为准。
4.统计学处理：采用SPSS 22.0软件进行分析。根据受试者操作特征(ROC)曲线，计算外周血细胞炎症标志物对总生存率(OS)的预测能力。采用logistic回归模型计算血细胞比率与不良事件的相关性。采用Kaplan-Meier方法计算无瘤生存率(DFS)和总生存率(OS)。采用Cox比例风险模型，以变量(年龄和性别)作为协变量进行多因素分析，以确定预后影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.研究对象特征：109例接受辅助化放疗治疗的直肠癌患者的临床特点和不良反应见表 1。全组患者中位年龄54(19~73)岁。男性患者≥2级白细胞减少和≥2级腹泻的发生率低于女性患者(χ2=9.827、8.139，P＜0.05)。≥2级腹泻发生率与距肛位置(χ2=26.896，P＜0.05)、外科手术方式(χ2=25.414，P＜0.05)、是否联合奥沙利铂化疗(χ2=4.870，P＜0.05)相关。
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表 1 临床特征与辅助放化疗期间急性不良反应发生率的比较(%) Table 1 Baseline clinical characteristics and acute adverse events during adjuvant chemoradiotherapy(%) |
全组基线临床特征和生存率数据列于表 2。中位随访时间为6.6年(2.4~9.5年)，截至末次随访时间，33例患者(30.3%)死亡，41例患者(37.6%)出现疾病进展。根据预测OS的ROC曲线，NLR、PLR、LMR和NAR的最佳截止值分别为2.239、150.330、3.450和0.055。NLR、PLR、LMR和NAR曲线下面积分别为0.589、0.591、0.494和0.553。
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表 2 全组患者临床特征与生存结局 Table 2 Baseline clinical characteristics and survival of study population |
2.与不良反应和生存率相关的外周血细胞炎症生物标志物：外周血细胞炎症标志物与不良反应风险之间的关系见表 3。采用logistic回归模型调整年龄、性别、同步奥沙利铂化疗和KPS后，NAR与2级以上白细胞减少症的发生相关(OR=4.442，95% CI：1.216~16.221，P＜0.05)。采用logistic回归模型调整性别、年龄、KPS、手术方式、同步奥沙利铂化疗、病理分期和距肛位置后，外周血细胞炎症标志物与腹泻和放射性皮炎之间未观察到明显相关性。Kaplan-Meier生存率估计值与NLR、PLR、LMR和NAR之间的关联见表 4。NAR ≥ 0.055和NAR＜0.055患者的5年OS分别为68.2%和83.9%(P> 0.05)。NAR ≥ 0.055患者和NAR＜0.055患者的5年DFS分别为59.1%和76.8%(χ2=3.887，P＜0.05)。Cox比例风险模型的多因素分析纳入变量包括性别、年龄、KPS、手术方式、同步奥沙利铂化疗、病理分期和距肛位置，结果显示，NAR与OS显著相关(HR=3.035，95% CI：1.021~9.019，P＜0.05)。
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表 3 多因素分析外周血细胞为基础的炎症标志物与局部进展期直肠癌术后辅助放化疗不良反应的关系 Table 3 Multivariate analysis of peripheral blood cell-based inflammatory biomarkers and acute adverse events |
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表 4 Kaplan-Meier生存率估计值与NLR、PLR、LMR和NAR之间的关联分析 Table 4 Association between Kaplan-Meier estimates of survival and ratio status |
讨论
本研究中，评估了外周血细胞炎症生物标志物(NLR、PLR、LMR、NAR)与不良反应(AEs)和直肠癌生存率之间的关系。发现NAR与辅助化放疗治疗的直肠癌患者的不良反应和生存率有关。
作为炎症反应的生物标志物，外周血细胞计数和白蛋白可为直肠癌患者提供更多信息[5-6]。在146例接受新辅助化疗治疗局部晚期直肠癌患者中，LMR(高/低组5年OS: 86.3% vs. 68.7%，P＜0.05)、NLR(高/低组5年OS: 41.5% vs. 83.0%，P＜0.05)、PLR(高/低组5年OS: 65.7% vs. 83.6%，P＜0.05)与OS相关[9]。在韩国的研究中，984例局部晚期直肠癌患者接受了新辅助化疗和根治性手术治疗。单因素分析显示，NLR、LMR和PLR与无复发生存率相关。多因素分析显示，无复发生存率与PLR相关[12]。对于接受新辅助化疗和根治性手术的黏液性直肠癌患者，单因素分析显示，新辅助化疗前LMR(P＜0.05)和NLR(P＜0.05)是OS的预后因素，多因素分析发现只有LMR是OS的独立预后因素[13]。Tawfik等[11]评估了NLR、PLR、LMR、NAR在直肠癌新辅助化疗后病理完全反应中的作用，仅治疗前NAR是新辅助化疗后病理完全反应的独立预测因子。本研究评估了NLR、PLR、LMR、NAR与生存率的关系，结果显示，只有NAR与OS相关。
除线性二次模型外，炎症和免疫反应在放射治疗急性不良反应中的作用已进行深入研究，近来，研究者构建基因或影像组学的模型预测放疗的不良反应[15]。在本课题前期研究中，MSH3 rs12513549, rs33013, rs6151627, PMS1 rs1233255 A>C和单核苷酸多态性rs2273626与辅助放化疗直肠癌的不良反应相关[16-17]。在本研究中，NAR与辅助化放疗的病理Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者2级以上白细胞减少相关。
本研究为了探讨辅助放化疗前外周血细胞为基础的炎症标志物与病理Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术后辅助放化疗急性不良反应和生存的关系，外周血结果以辅助放化疗前2周血样为准。在Tawfik等[11]的研究中，新辅助化疗后病理完全缓解组和非病理完全缓解组新辅助化疗前NAR分别为14.2±1.6和16.4±4.8(P＜0.05)；新辅助化疗后病理完全缓解组和非病理完全缓解组新辅助化疗后NAR分别为17.5±3.3和19.6±4.9(P=0.05)。治疗前NAR在直肠癌中的价值，有待进一步研究。此外，对于如何确定各比值的界点，目前争议较大[7-9, 12-14]。中国中部地区建立了健康人PLR、NLR、LMR的参考区间，并对其进行了验证。NLR和LMR在不同性别间差异显著。PLR、NLR和LMR在不同年龄组间差异有统计学意义[18]。本研究采用Cox比例风险模型，将年龄和性别纳入多因素分析。健康人NAR的参考区间有待建立。
本研究的局限性：首先，单中心的病例数较少，NAR在直肠癌中的作用有待多中心的更大队列中进行前瞻性评估；其次，其他临床因素，如吸烟状态、癌结节、淋巴血管受侵、清扫的淋巴结数目等，可能会影响结果。此外，研究纳入的病例时间跨度较长，大部分患者(98.2%)接受三维适形放疗或调强放疗，放疗技术的差异可能会影响结果[19]。
综上，NAR可作为病理Ⅱ/Ⅲ期直肠癌辅助放化疗急性不良反应和预后的生物标志物。
利益冲突 无作者贡献声明 冯燕茹负责撰写论文；刘鲁迎负责数据收集和统计分析；朱远负责课题设计和指导论文写作
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