宫颈癌是我国女性第二大恶性肿瘤，根治性放疗是局部进展期宫颈癌治疗的主要手段，根治性宫颈癌放疗包括外照射和近距离治疗相结合。传统宫颈癌的外照射放疗主要采用前后对穿和“四野盒式”照射方式，可引起较严重的放射性肠炎、放射性膀胱炎等不良反应。调强放疗在不降低疗效的基础上能显著降低危及器官(OAR)的剂量^[1-2]。但宫颈癌根治性调强放疗临床靶体积(CTV)-计划靶区(PTV)的界定存在一定的争议，主要由于膀胱和直肠的充盈使子宫发生变形移位，其中膀胱的充盈程度对子宫的变形移位影响较大，并且具有较大的个体差异。PTV外放较大，失去调强放疗的优势；PTV外放较小，可能使子宫脱出照射范围，从而降低疗效^[3]。膀胱充盈对靶区漏照、小肠保护和膀胱保护有一定的影响，是宫颈癌调强放疗的一个重要问题。因此，本研究选取了2016年9月至2018年8月宁夏医科大学总医院放疗科收治的27例根治性宫颈癌放疗的患者，通过采用不同的充盈状态下定位CT图像，研究膀胱充盈程度对子宫的变形移位、对子宫和OAR体积的影响，按照欧洲放射肿瘤学协会(ESTRO)定义的宫颈癌PTV靶区在膀胱排空及过度充盈时是否脱靶，从而为将来进一步研究宫颈癌采用内靶区(ITV)来进行个体化调强放疗和CTV-PTV的靶区定义提供理论依据。

1.入组标准：年龄≤70岁；卡氏评分(KPS)≥80；病理证实为宫颈鳞癌或腺癌；国际妇产科联盟(FIGO)2009分期为I_B2、Ⅱ、Ⅲ_B的初治患者；既往无化疗和/或盆腔放疗的病史；治疗前有盆腔增强MRI资料。本研究通过了宁夏医科大学总医院伦理委员会论证，所有患者签署了知情同意书。

2.排除标准：有MRI检查禁忌证者；腹膜后淋巴结区域需要延伸野放疗者；对碘造影剂有过敏者；有严重合并症无法耐受同步放化疗者。

3.一般临床资料：宫颈癌根治性放疗患者27例，年龄40~70岁，平均年龄53.4岁。2009 FIGO分期为Ⅱ_B期11例、Ⅲ_B期16例，病理类型为鳞癌26例，腺癌1例。外生型20例，内生型1例，溃疡型6例。肿瘤直径1.5~6.0 cm，平均直径4.31 cm。所有患者均采用容积调强放疗及每周顺铂40 mg/m²同步化疗。

4. CT定位：在定位前1 h嘱患者排空膀胱及直肠，并饮500 ml温开水+复方泛影葡胺20 ml，然后憋尿1.0 h进行第1次定位CT扫描，患者采取仰卧位，在体表描记定位体线，热塑体膜固定，标记定位中心，采用德国西门子大孔径CT(Sensation Open)行全腹增强CT扫描，扫描范围自膈下至坐骨结节下50 mm，层厚为5.0 mm。患者在CT床上继续保持相同体位至饮水后1.5 h进行第2次盆腔CT平扫，上界达肚脐上缘，下界同第1次CT。扫描后嘱患者排空膀胱，体膜固定后相同方法进行第3次盆腔CT平扫。共有30例患者进行研究，其中27例患者能按照要求耐受并完成3次定位CT扫描，3例患者完成憋尿1.0 h CT扫描后无法继续憋尿而出组。将3次定位图像在Pinnacle(Version 9.2)计划系统中进行骨性配准，以膀胱充盈1.0 h的图像作为标准计划图像。

5.靶区勾画

(1) 在3种影像中勾画的靶区：将盆腔增强MRI与3种定位CT影像融合，由同一位放疗科主任医师分别在膀胱排空、膀胱充盈1.0 h、膀胱充盈1.5 h图像中勾画子宫、宫颈、宫体、膀胱、直肠、小肠。子宫的上界为宫底，下界为宫颈病变下界；以子宫动脉进入子宫处或子宫由大变小处作为宫颈和宫体的分界，分别勾画宫颈、宫体。小肠包括肠管和系膜，上界为PTV上30 mm的层面，下界为直肠乙状结肠移形处；直肠下界达肛门、上界达直肠乙状结肠移形处。膀胱为充盈的膀胱壁及内容物，下界达尿道球部。

(2) CTV和PTV的勾画：在膀胱充盈1.0 h图像上勾画CTV，CTV包括宫颈病变、子宫颈、宫体、阴道、卵巢、宫旁组织及髂总、髂内、髂外、闭孔、骶前淋巴引流区，上界为髂血管分叉处，下界根据宫颈病变侵犯阴道的程度而定，要求包括最少达病变下30 mm，髂血管周围淋巴结区域为血管外7 mm，骶前淋巴结区包括骶1、2区域，前界为骶骨前缘15 mm，后界骶骨边缘。宫旁组织前界为膀胱后界或髂外血管后界，后界为子宫骶韧带和直肠系膜筋膜，侧界为闭孔内肌的内缘或坐骨侧缘或坐骨支侧缘，内界为子宫、宫颈。上界为输卵管或阔韧带上方或可见小肠处，下界为泌尿生殖膈^[3-4]。PTV为CTV前后左右方向外放7 mm，头脚方向外放10 mm。

(3) 靶体积的计算：通过Pinnacle计划系统分别计算出膀胱不同充盈状态下膀胱、子宫、直肠、小肠体积，并计算出PTV内的3组膀胱、小肠、直肠体积。

6.子宫颈、宫体的移位：选取膀胱充盈1.0 h子宫体、宫颈靶区几何中心作为坐标中心，测量出每个患者的不同膀胱充盈状态下子宫体、宫颈靶区的坐标。由于子宫颈、宫体不仅发生移位，且发生变形，因此以靶区的边缘为测量点，分别测量子宫体、宫颈坐标中心到靶区前、后、左、右边缘、子宫颈下边缘及子宫体的上边缘的坐标，由于在膀胱排空及膀胱充盈1.5 h时的图像为平扫图像，子宫体、宫颈的分界困难，因此未测量子宫颈的上界和子宫体的下界。分别计算出从膀胱充盈1.0 h—排空，充盈1.5 h—充盈1.0 h、充盈1.5 h—排空3种状态下宫颈、子宫体移位的差异，用正负号来表示移位的方向，正值为向坐标中心外移位，负值为向内移位，计算不同方向上移位误差的均值和标准差。计算移位误差的范围时用绝对数来表示。

7.宫颈、宫体在膀胱排空、膀胱充盈1.5 h脱出PTV的体积：以膀胱充盈1.0 h的PTV为标准，分析膀胱排空及膀胱充盈1.5 h的宫颈、宫体脱出PTV的体积差异。

8.统计学处理：应用SPSS 16.0统计软件进行分析，膀胱不同充盈状态间子宫体、宫颈的移位误差符合正态分布，以x±s表示。膀胱3种充盈状态下子宫、OAR体积差异均采用One-way ANOVA检验。组间比较采用t检验。膀胱充盈状态与宫颈、子宫体的移位、与OAR的相关性分析采用Pearson和Simple Scatter方法。宫颈及宫体在膀胱充盈1.5 h、膀胱排空时脱出PTV的体积对比采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.膀胱的体积：27例患者共获得81幅定位图像，膀胱排空、充盈1.0 h、充盈1.5 h膀胱体积的平均值分别为87.30(14.05~425.27)、295.14(63.15~610.45)和465.12(194.12~803.96)cm³。

2.子宫颈、宫体的移位：27例患者从膀胱充盈1.0 h—排空，从充盈1.5 h—充盈1.0 h、从充盈1.5 h—排空宫颈的最大移位范围为0~3.04 cm，子宫体的最大移位范围为0~4.31 cm。子宫体在前方移位3组间差异有统计学意义(F=7.818，P＜0.05)，组间比较从充盈1.0 h—排空和充盈1.5 h—排空、充盈1.0 h—排空和充盈1.5 h—充盈1.0 h间移动误差有统计学意义(t=2.465，P＜0.05)；(t=-3.609，P＜0.05)，随着膀胱不断充盈，子宫体前缘显著向后移位(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 膀胱不同充盈状态间宫颈、子宫体的移动误差(cm, x±s) Table 1 The movement errors of cervix and uterus between different filling states of bladder(cm, x±s) 不同方向 分组 移位误差 移位误差最大值 移位误差最小值 F值 P值 宫颈前 1.0 h —排空 -0.16±0.77 2.06 0.00 0.941 0.395 1.5 h —排空 -0.36±0.97 2.45 0.04 1.5 h —1.0 h -0.52±1.10 2.70 0.12 宫颈后 1.0 h —排空 0.16±0.62 1.68 0.04 0.293 0.747 1.5 h —排空 0.03±0.87 2.61 0.00 1.5 h —1.0 h 0.20±0.97 2.78 0.00 宫颈左 1.0 h —排空 -0.06±0.58 1.33 0.00 0.504 0.606 1.5 h —排空 0.11±0.63 1.61 0.00 1.5 h —1.0 h 0.05±0.63 1.54 0.00 宫颈右 1.0 h —排空 -0.11±0.52 1.63 0.00 0.734 0.483 1.5 h —排空 -0.25±0.73 1.72 0.04 1.5 h —1.0 h -0.36±0.98 3.04 0.04 宫颈下 1.0 h —排空 0.02±0.34 1.31 0.00 0.434 0.649 1.5 h —排空 0.10±0.49 1.31 0.00 1.5 h —1.0 h 0.12±0.45 1.69 0.00 子宫体前 1.0 h —排空 0.22±0.71 1.43 0.00 7.818 0.001 1.5 h —排空 -0.60±0.66 1.88 0.00 1.5 h —1.0 h -0.38±0.95 2.13 0.00 子宫体后 1.0 h —排空 0.09±0.98 4.31 0.00 0.933 0.398 1.5 h —排空 0.31±0.58 1.58 0.00 1.5 h —1.0 h 0.40±0.99 4.27 0.00 子宫体左 1.0 h —排空 -0.32±0.72 3.06 0.04 1.837 0.166 1.5 h —排空 0.07±0.85 3.02 0.00 1.5 h —1.0 h -0.25±0.78 2.56 0.00 子宫体右 1.0 h —排空 0.14±0.87 3.02 0.00 0.441 0.645 1.5 h —排空 -0.03±0.58 2.26 0.00 1.5 h —1.0 h 0.15±0.87 3.02 0.00 子宫体上 1.0 h —排空 0.36±0.80 3.24 0.00 1.183 0.312 1.5 h —排空 0.24±0.64 1.19 0.00 1.5 h —1.0 h 0.60±1.12 3.86 0.11

表 1 膀胱不同充盈状态间宫颈、子宫体的移动误差(cm, x±s) Table 1 The movement errors of cervix and uterus between different filling states of bladder(cm, x±s)

3.膀胱3种充盈状态下子宫及OAR体积的变化：小肠体积在3种状态差异无统计学意义(P＞0.05)。膀胱、PTV内膀胱、PTV内小肠体积3组差异有统计学意义(F=46.19、44.609、29.546，P＜0.05)，PTV内小肠体积在膀胱充盈1.5 h和膀胱排空、膀胱充盈1.0 h和排空间差异有统计学意义(t=-72.499、68.107，P＜0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 子宫及OAR在膀胱3种充盈状态下的体积比较(cm3, x±s) Table 2 Comparison of uterine and OAR volumes under three filling conditions of bladder(cm3, x±s) 靶器官 例数 充盈1.0 h体积 充盈1.5 h体积 膀胱排空体积 F值 P值 子宫 27 165.87±61.00 167.04±59.88 164.40±57.69 0.010 0.990 膀胱 27 295.14±148.97 465.12±179.60 87.30±91.29 46.190 0.000 直肠 27 93.88±46.53 90.23±43.73 93.88±45.18 0.060 0.943 小肠 27 1 643.30±427.30 1 527.20±445.98 1811.80±498.97 2.630 0.078 PTV内直肠 27 44.23±29.29 41.51±26.23 46.65±28.14 0.229 0.796 PTV内膀胱 27 98.78±54.47 166.77±68.96 29.89±27.96 44.609 0.000 PTV内小肠 27 120.84±41.38 111.18±40.80 203.93±61.23 29.546 0.000

表 2 子宫及OAR在膀胱3种充盈状态下的体积比较(cm3, x±s) Table 2 Comparison of uterine and OAR volumes under three filling conditions of bladder(cm3, x±s)

4.膀胱充盈状态与子宫颈、宫体的移位相关性分析：膀胱充盈与子宫体前方移位有弱的相关性(r=-0.232，P＜0.05，表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 膀胱充盈状态与宫颈、子宫体移位误差的相关性分析(x±s) Table 3 Correlation analysis between bladder filling state and cervical, uterine body displacement errors(x±s) 移位方向 例数 移位误差(cm) r值 P值 宫颈前 27 -0.34±0.96 0.099 0.381 宫颈后 27 0.13±0.83 -0.095 0.401 宫颈左 27 0.03±0.61 0.146 0.192 宫颈右 27 -0.24±0.76 0.081 0.471 宫颈下 27 0.08±0.43 -0.014 0.904 子宫体前 27 -0.26±0.85 -0.232 0.038 子宫体后 27 0.27±0.87 0.053 0.638 子宫体左 27 -0.16±0.79 0.177 0.114 子宫体右 27 0.09±0.78 -0.095 0.400 子宫体上 27 0.40±0.88 -0.110 0.327

表 3 膀胱充盈状态与宫颈、子宫体移位误差的相关性分析(x±s) Table 3 Correlation analysis between bladder filling state and cervical, uterine body displacement errors(x±s)

5.膀胱充盈状态与子宫、小肠、直肠体积及与PTV内直肠、膀胱、小肠体积的相关性分析：结果显示，膀胱充盈与小肠体积、PTV内膀胱及PTV内小肠体积间有相关性(r=-0.298、0.915、-0.336，P＜0.05，表 4)。

表 4(Table 4)

表 4 膀胱充盈状态与靶体积的相关性分析(x±s) Table 4 Correlation analysis between bladder filling states and target volume(x±s) 靶器官 例数 靶体积(cm3) r值 P值 子宫 27 165.77±58.80 -0.032 0.776 直肠 27 92.66±44.63 -0.107 0.342 小肠 27 1 660.80±467.67 -0.298 0.007 PTV内直肠 27 31.37±15.73 -0.175 0.119 PTV内膀胱 27 87.34±66.98 0.915 0.000 PTV内小肠 27 144.79±125.24 -0.336 0.002

表 4 膀胱充盈状态与靶体积的相关性分析(x±s) Table 4 Correlation analysis between bladder filling states and target volume(x±s)

6.子宫颈、宫体脱出PTV的体积：以膀胱充盈1.0 h的PTV为基准，测量膀胱排空、充盈1.5 h时子宫颈、宫体脱出PTV的体积，结果显示，膀胱排空状态下宫颈、宫体脱出PTV的占比分别为25.93%(7/27)、29.63%(8/27)；膀胱充盈1.5 h状态下分别为29.63%(8/27)、51.85%(14/27)。膀胱充盈1.5 h与膀胱排空状态下宫颈、宫体脱出PTV的体积差异有统计学意义(t=-1.559、-1.326，P＜0.05)；在膀胱充盈1.5 h和膀胱排空之间宫颈脱出PTV差异有统计学意义(t=1.279，P＜0.05，表 5)。

表 5(Table 5)

表 5 膀胱充盈1.5 h和膀胱排空时宫颈、子宫体脱出PTV的体积(cm3, x±s) Table 5 Missing volume of cervix and corpus from PTV during bladder filling 1.5 h and empty states(cm3, x±s) 膀胱充盈状态 例数 宫颈脱出体积 宫体脱出体积 t值 P值 充盈1.5 h 27 0.79±2.24 2.28±4.42 -1.559 0.045 膀胱排空 27 0.21±0.70 2.39±16.36 -1.326 0.017

表 5 膀胱充盈1.5 h和膀胱排空时宫颈、子宫体脱出PTV的体积(cm3, x±s) Table 5 Missing volume of cervix and corpus from PTV during bladder filling 1.5 h and empty states(cm3, x±s)

宫颈癌调强放疗具有高度的适形性，能较好地保护周围正常组织，但由于膀胱的充盈程度对子宫的位置影响较大，从而影响了宫颈癌调强放疗的精确性。膀胱的充盈程度存在较大的个体差异，本研究在进行相同的饮水准备后，不同患者在膀胱排空、充盈1.0 h、充盈1.5 h的膀胱体积分别在14.05~425.27、63.15~610.45、194.12~ 803.96 cm³范围内。而膀胱的充盈程度不仅影响子宫的移位，而且使子宫发生变形，研究报道膀胱的充盈状态对子宫体的影响大于子宫颈，主要发生子宫前后、上下方向的移位，子宫在前后方向的移动范围约为5~40 mm，上下方向的移动范围约为0~65 mm，在左右方向的移动范围较小^[5-7]。本研究中，膀胱不同充盈状态下，子宫颈、宫体的移动范围分别为0~3.04 cm，0~4.31 cm。从膀胱充盈1.0 h—排空，从充盈1.5 h—充盈1.0 h、从充盈1.5 h—排空子宫体前方移位有差异，随着膀胱充盈程度增加，子宫体前缘向身体背侧移位，此点与以上报道相符，但子宫体向上方向的移位差异无统计学意义，可能与本研究中CT扫描层厚为5 mm，影像重建可能存在一定误差有关。

膀胱充盈状态不同是否能影响调强放疗中子宫、直肠、小肠体积的变化，值得探讨。研究报道，膀胱不同充盈状态对CTV、PTV、小肠、直肠体积差异无统计学意义，膀胱充盈较排空时小肠受照剂量减少，膀胱自身的照射剂量增加，直肠受照剂量增加^[8-10]。本研究结果显示，膀胱充盈状态下，子宫、小肠、直肠的总体积差异无统计学意义，与以上报道相符，但亚组分析显示，膀胱充盈1.5 h和排空状态下小肠体积间差异有统计学意义，说明膀胱充分充盈时能较好地减少小肠照射体积。本研究中，随着膀胱充盈量增加，PTV内包含的膀胱体积增加，而小肠体积减少，从而可能增加膀胱照射剂量和降低小肠的受照剂量，与以上报道相符。叶岚等^[9]报道随着膀胱的充盈程度增加，直肠平均受照剂量增加，该研究未提供是否放疗前排空直肠。本研究结果显示，膀胱充盈状态对直肠总体积及PTV内直肠的体积无明显影响，可能由于本研究在定位前要求患者排空直肠，短时间内连续3次CT扫描对直肠体积的影响较小，说明当直肠体积保持一致时，膀胱充盈状态对直肠影响较小。

膀胱充盈状态与子宫移位、小肠、直肠的靶体积间的相关性多有报道。Hitoshi等^[7]报道子宫体向上移位与膀胱充盈有相关性, 与宫颈的移位无相关性。李俨和孔令玲^[10]报道膀胱充盈状态与子宫靶区质心前后位移间有相关性。本研究结果显示，膀胱充盈状态与子宫体前缘移位相关，与宫颈移位无相关性，与以上报道相符。本研究中膀胱充盈与小肠靶体积、PTV内膀胱及PTV内小肠的体积间也有相关性。因此，保持膀胱充盈状态的一致性对子宫、OAR均具有一定的临床意义。

宫颈癌调强放疗的困难之处主要在于膀胱充盈对子宫的移位变形的影响，使得CTV-PTV的外放存在较大分歧，外扩距离一般为5~40 mm。CTV到PTV外放边界过小，可能引起靶区漏照^[11]。ESTRO靶区定义中CTV-PTV的定义是前后左右方向外放7 mm、头脚方向外放10 mm。而Khan等^[12]将子宫体、宫颈、宫旁组织及阴道、盆腔淋巴结区域分开勾画，CTV-PTV在宫颈、宫体靶区中分别外放10和15 mm。宁夏医科大学总医院按照ESTRO中CTV-PTV外放标准来定义，以充盈1.0 h PTV为标准分析膀胱充盈1.5 h和排空状态下的子宫体和宫颈是否有脱靶，结果显示，在膀胱排空、充盈1.5 h状态下宫颈和宫体脱靶体积差异有统计学意义[(0.79±2.23) cm³，(2.28±4.42) cm³]及[(0.21±0.70) cm³，(2.39±16.36) cm³]。说明如果膀胱充盈控制不一致、PTV外放较小可能引起部分照射区域低剂量的风险。本研究中，宫颈和宫体的最大移动范围分别在0~3.04 cm和0~4.31 cm之间，个体差异较大，即使按照RTOG的靶区定义，仍有部分靶区出现低剂量区，并且均匀外放边界仍不能消除由于子宫变形引起的移位。

综上所述，膀胱充盈状态具有较大的个体差异，随着膀胱充盈程度的增加，子宫体前方移位明显，在CTV-PTV外放时可非均匀外扩子宫前后方向的距离。随着膀胱充盈量增加，减少了小肠的照射体积，增加了膀胱的照射体积。因此，控制好膀胱充盈状态，是保证子宫及OAR的精确放疗的重要因素。CTV-PTV外放过小可能引起靶区低剂量，均匀外放仍不能消除子宫变形引起的误差，个体化内靶区(ITV)或自适应性放疗可能是未来宫颈癌根治性调强放疗的主要方向。