以免疫检查点抑制(immune-checkpoint inhibition, ICI)为靶点的抗癌免疫疗法是一种传统治疗模式的转变。目前主要有两类，以细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4)为靶点，如易普利姆玛和替西利姆单抗；以细胞程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1, PD-1)为靶点，如纳武单抗和帕博利珠单抗，或PD-1配体(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)，如德瓦鲁单抗和阿特珠单抗。ICI改变了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)、霍奇金淋巴瘤等晚期恶性肿瘤的预后^[1-6]。

放疗可以调节肿瘤微环境中的免疫抑制障碍，引发免疫效应细胞向局部肿瘤的募集，以及全身性肿瘤特异性免疫反应，诱导远隔效应^[7-9]。这种效应少见，可能是肿瘤免疫逃逸阻碍了有益的放疗诱导的免疫激活^[10-11]。放疗联合ICI或许能够抑制肿瘤免疫逃逸促进远隔效应。目前，一些临床研究探讨放疗联合ICI的安全性和有效性，本文综述了近年来重要的相关研究，分析在临床中其免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs)的发生特点。

一、放疗联合ICI的肺不良反应

目前，一系列意义重大的Ⅰ、Ⅲ期临床试验表明，抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体治疗能够改善晚期NSCLC患者的总生存率。40%~50%的晚期肺癌患者会接受放射治疗^[12]，其他癌症肺转移患者也会接受胸部放疗。当患者既接受放疗又接受ICI时，需更加关注这部分患者治疗中肺不良反应的潜在风险。

KEYNOTE-001是帕博利珠单抗治疗进展性转移性NSCLC的国际多中心Ⅰ期临床试验，主要目的是评估该药物的安全性和有效性^[13]。Shaverdian等^[14]对参加KEYNOTE-001试验的97例患者数据进行二次分析，其中24例患者在ICI之前(中位时间为11.5个月)[JP2]接受胸部放疗。研究显示，放疗组患者中所有级别肺部irAEs的发生率较高(13% vs. 1%, P=0.046)。放疗组和非放疗组之间≥3级的肺部irAEs差异无统计学意义(4% vs. 1%, P=0.44)。PACIFIC研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床试验^[15]。在试验中，713名患者在放化疗后的1~42 d接受德瓦鲁单抗序贯治疗。放疗联合ICI组所有级别肺炎发生率高于单纯放疗组(33.9% vs. 24.8%，未报告P值)。而在两组中3~4级肺炎的发生率是相似的(3.4% vs. 2.6%，未报告P值)。

无论是联合治疗还是单独ICI，PACIFICⅢ期试验中的所有级别肺炎发生率要高于KEYNOTE-001Ⅰ期试验。KEYNOTE-001试验放疗后免疫治疗的中位间隔时间为1年，而PACIFIC研究则是在放化疗后的1~42 d接受ICI序贯治疗^[13-15]。一般来说，放疗诱导的急性炎症反应发生在放疗后不久，而1年后发生的放射诱导的不良反应通常为慢性肺组织纤维化。KEYNOTE-001研究中，帕博利珠单抗作用于PD-1，而PACIFIC研究中德瓦鲁单抗的靶点为PD-L1。不同于PD-1及CTLA-4免疫检查点抑制剂，PD-L1抑制剂的免疫相关效应与肿瘤微环境相关的可能性更大，与正常组织相关程度小。Pillai等^[16]在系统分析中比较了23项研究，包括5 744例NSCLC患者，以研究使用PD-1和PD-L1抑制剂的单一疗法不良反应的潜在差异。结果显示，接受抗PD-1和抗PD-L1抗体的患者所有级别irAEs发生率相当(64% vs. 66%, P=0.8)，但接受PD-1免疫检查点抑制治疗的患者肺炎发生率高于接受PD-L1免疫检查点抑制治疗患者(4% vs. 2%, P=0.01)。因此，PACIFIC研究中肺炎发生率较高不足为奇。然而，两项试验都只测试了一种可能的治疗方法。为了充分了解在肺癌患者中联合放射免疫治疗可能发生的irAEs的潜在风险，还需要进一步行前瞻性验证。

二、放疗联合ICI的神经系统不良反应

脑转移患者在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或乳腺癌患者很常见。放疗是治疗脑转移的有效手段，如全脑放疗(WBRT)和立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)。接受高剂量放疗及联合化疗能够增加治疗相关脑坏死(treatment-associated brain necrosis, TABN)的发生风险。随着ICI的成熟，颅内放疗联合ICI的协同作用为脑转移患者带来的获益引起了人们的关注。同时这种协同作用附加的不良反应也需要警惕。

一些研究直接比较了SRT后有或没有ICI的TABN风险。在一个单机构回顾性研究中，研究人员分析了180例接受SRT和全身治疗(化疗、靶向治疗和/或ICI)的各种原发性恶性肿瘤患者的预后数据，中位随访时间为11.7个月后，有21.7%的患者发生了TABN。根据所接受的全身治疗类型对患者进行分层后，接受化疗的患者中有16.9%发生TABN，而接受靶向治疗的患者为25.0%，接受ICI治疗的患者为37.5%。接受化疗的患者TABN发生率较低(OR 0.38，95%CI 0.18~0.78，P=0.01)，而接受ICI的患者TABN发生率显著增加(OR 2.40，95%CI 1.06~5.44，P=0.03)^[17]。Kaidar-Person等^[18]对58例接受颅内SRT的黑色素瘤脑转移患者进行了回顾性分析，其中29例接受ICI。单独接受颅内SRT组TABN的发生率为0，而接受颅内SRT+ICI组TABN的发生率显著增高，为28%(P=0.005)。相关的其他队列研究SRT联合ICI的风险得到了类似结果，TABN发生率在20%~30%之间^[19-21]。Martin等^[20]回顾性分析480例黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾细胞癌脑转移患者的预后，接受SRT+ICI组的症状性TABN发生率高于单独接受SRT组(20% vs. 7%, P < 0.001)。

与上述研究不同，另一些研究结果未表明联合治疗增加TABN的风险。Fang等^[19]分析了137例接受颅内SRT加化疗的黑色素瘤脑转移患者的安全性数据，27%的患者发生TABN，其中接受易普利姆玛治疗的患者占12.5%，接受帕博利珠单抗治疗的患者占7.4%。多因素分析显示，6个月内的化疗(P=0.009)和受照射的病变数量(P=0.002)是发生的放射性坏死的风险因素，与ICI类型、ICI剂量或ICI相对于SRT的时间无关，中位随访时间9.8个月。在另一个回顾性研究中，研究人员分析了54例接受SRT的黑色素瘤脑转移患者的结果，SRT组(n=20)的影像学确诊TABN发生率为21%，SRT+易普利姆玛组(n=24)为30%(P=0.08)。两组有症状TABN发生率均为15%(P>0.99)^[22]。Diao等^[23]在一项研究中，分析了72例应用颅内SRT±易普利姆玛治疗的黑色素瘤脑转移患者的数据，使用病理学诊断TABN，与之前使用影像学得到的结果不同。病理证实的TABN发生率在两组中均较低(2.3% vs. 0%, P=0.22)。SRT联合ICI治疗患者的病理证实TABN的发生率比其他研究低约10倍。Williams等^[24]进行了一项Ⅰ期前瞻性研究，该研究纳入16例黑色素瘤脑转移患者，以确定联合易普利姆玛联合WBRT或SRT的最大耐受剂量和安全性。尽管研究中纳入的患者数量太少而无法做出任何广泛的结论，但是联合治疗似乎耐受性良好，共观察到21例1~2级神经系统不良反应，最常见的是头痛(38%)、亚临床颅内出血(25%)、恶心和/或呕吐(19%)，没有患者出现4~5级神经系统不良反应或TABN。

关于ICI联合颅内放疗安全性方面的研究数据没有定论，一些研究表明联合治疗的TABN发生率高于SRT单一治疗^{[18, 20]}，而这种趋势其他研究中并不明显^{[19, 22-23]}。结果不同的原因可能包括研究的队列太小导致评估不足^{[18, 25]}，以及某些研究中的随访持续时间(仅为6~7个月^[22-23])短于其他研究(12~25个月^[20-21])，因为TABN发展的中位时间是8~11个月^[26-27]。随访持续时间低于TABN发展的中位时间会错误的丢失一部分潜在的TABN患者。几项回顾性研究^{[19, 22-23]}和Ⅰ期前瞻性研究^[24]的数据表明，颅内放疗和ICI的组合总体上具有可耐受的安全性。虽然一些研究的数据表明，与单纯放疗相比，联合治疗组TABN风险增加，但这种风险变化似乎主要表现为无症状或极少症状发作^[20]。到目前为止，大多数关于颅内放疗和ICI联合治疗后TABN发生率的研究都集中在转移性黑色素瘤患者身上。期待更多的前瞻性随机研究，旨在比较单独颅内放疗与放疗联合ICI的安全性，以及更多涉及非黑色素瘤病组织学患者的研究出现。

三、其他相关不良反应

Barker等^[28]在一项关于易普利姆玛联合同步颅外放疗治疗不可切除的Ⅲ~Ⅳ期恶性黑色素瘤的回顾性研究中，回顾性分析了29例接受易普利姆玛联合同步颅外放疗患者的治疗记录，发生≥3级irAEs的患者中以氨基转移酶升高居多(约占36.3%)，其次为皮疹、腹泻、葡萄膜炎、脊神经根炎、血小板减少。接受易普利姆玛10 mg/kg或接受3 mg/kg免疫治疗联合颅外放疗患者的≥3级irAEs发生率分别为43%和22%，与之前单独使用易普利姆玛的研究^[29-30]相比，10 mg/kg组(P=0.20)或3 mg/kg组(P=0.70)≥3级的irAEs发生率差异无统计学意义。但是研究显示2 Gy分次放射等效剂量(equivalent dose in 2 Gy fractions, EQD2)＞100 Gy的患者irAEs发生率更高(44% vs. 0%, P=0.004)^[28]。Liniker等^[31]关于抗PD-1抗体联合姑息放疗治疗转移性恶性黑色素瘤的研究与前者相类似，53例转移性黑色素瘤患者1个月内接受抗PD-1抗体联合姑息性放疗，接受颅外放疗或颅内SRT组(35人)≥3级的irAEs发生率为20%，有4例患者(11%)因抗PD-1出现≥3级irAEs，这与已发表的试验数据一致^[4]，其中3例患者(9%)在接受抗PD-1抗体治疗后出现3级皮疹。颅外放射治疗耐受性良好，但由于本队列中放射治疗部位和剂量的异质性，无法将不良事件与已发表的数据进行直接比较，2例患者(6%)发生3级放射性皮炎。而接受全脑放疗组(21例，其中3例接受颅外放疗或颅内SRT)的患者≥3级的irAEs发生率为14%，低级别不良反应(＜3级)以头痛、恶心和放射性皮炎多见，发生率与之前报道^[32-33]相似。两者的研究表明，无论是CTLA-4免疫检查点抑制剂还是抗PD-1抗体，联合姑息放疗的安全性都是可接受的。但是上述研究中的患者群体均接受联合治疗，缺少单用免疫治疗患者群体的对照，因此仅从这些研究中并不能得知放疗是否会增加免疫治疗的irAEs。

针对这一问题，Qin等^[34]和Aboudaram等^[35]在关于联合治疗不可切除或转移性恶性黑色素瘤的研究中做出了回答。在Qin等^[34]的研究中，单用易普利姆玛组中25%的患者被报道发生irAEs，颅外放疗+易普利姆玛组中18%的患者被报道(P=0.61)。在联合治疗患者中消融放疗组irAEs发生率为19%，而常规分割放疗组为17%(P>0.99)。联合治疗组最常见的不良反应包括皮肤不良反应(27%)、胃肠道不良反应(包括腹痛、腹泻、结肠炎，18%)、乏力(11%)，这与单用易普利姆玛组差异无统计学意义，由此可见联合放疗并没有增加ICI的irAEs发生率。Aboudarm等^[35]的研究中，低级别不良反应以乏力、皮肤不良反应、甲状腺功能紊乱多见，≥3级以肝肾功损害多见。抗PD-1组中34%的患者被报道发生irAEs，而抗PD-1+放疗组为29%(P=0.72)；≥3级irAEs的发生率：抗PD-1组为12%，抗PD-1 +放疗组为7%(P=0.65)。

另一方面，Bang等^[36]回顾性分析了133例转移性NSCLC、黑色素瘤或肾细胞癌患者，至少接受1个周期的抗CTLA-4或抗PD-1抗体联合姑息性放疗(中位EQD2= 40 Gy)。共有46例患者(35%)至少发生一项irAEs，只有8%的患者发生≥3级的irAEs(结肠炎占4%，氨基转移酶升高占2%)。然而，接受更高EQD2与任何等级的irAEs发生率增加相关(50% vs. 42%, P=0.01)，并且ICI与放疗的间隔＜14 d的患者任何等级的irAEs的发生风险显著升高(39% vs. 23%, P=0.06)。Luke等^[37]进行了一项Ⅰ期研究，以评估帕博利珠单抗联合多部位颅外SBRT对转移性实体瘤患者的安全性。研究纳入73例转移性的实体瘤患者，均接受多部位颅外SRT(2~4个转移部位)+帕博利珠单抗，≥3级irAEs(肺炎3例、结肠炎2例、肝脏不良反应1例)的风险(＜10%)与Bang等^[36]的结果(8%)相似。表明局灶性姑息性放疗与CTLA-4和/或PD-1抑制剂的联合具有良好的耐受性。

四、总结与展望

越来越多的临床前和临床证据表明，放疗可以诱导局部和全身免疫反应，这些反应能够与ICI协同作用，从而提高这些治疗的疗效，从而改善患者的预后。然而，放疗和ICI可能协同作用以提供抗肿瘤作用的机制也可能导致不良反应特征方面的重叠。因此，在过去几年中，人们越来越关注研究联合放疗和ICI的安全性。迄今为止，大多数现有证据来自单一机构的回顾性研究。联合治疗的肺不良反应并未升高。神经系统不良反应方面的研究数据没有定论，一些研究表明联合治疗是TABN发生的风险因素^{[18, 20]}，而在其他研究中并不明显^{[19, 22\|23]}。没有结论的可能原因包括研究的队列太小^{[18, 25]}导致评估不足，以及不同研究中的随访持续时间不同所致。因此，联合治疗时应尤为注意颅脑放疗的神经系统不良反应。在联合治疗的其他不良反应方面，相关回顾性及前瞻性研究表明颅外放疗与ICI的联合具有良好的耐受性^{[28, 36-37]}，放疗不会显著增加ICI除神经系统不良反应外(以皮肤、肝脏、胃肠道等不良反应多见)的irAEs^[34-35]，而EQD2与联合治疗时间间隔是irAEs的风险因素。进一步研究放射治疗的最佳剂量、分次和时间，联合不同类型、剂量的ICI，以及放疗和ICI的顺序、间隔，对于患者利益的最大化至关重要。

期待更多在临床前模型和前瞻性临床研究出现，充分考虑联合治疗的时间间隔、放疗剂量及不同种类的免疫治疗等相关问题。进一步研究irAEs的机制及放疗对其的调节作用，制定更好的策略，在不影响疗效的情况下预防或管理联合治疗的不良反应。

利益冲突 本文由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及各相关方的利益冲突
作者贡献声明 孙枫淏负责文献的搜集整理与文章撰写；邢力刚负责文章的审阅与修改