近距离治疗(brachytherapy)是将放射性同位素置于肿瘤内部或周围的一种治疗方式。它可以作为单一的治疗方式或与体外放射治疗(EBRT)联合使用。传统的体外放射治疗要求治疗体积内剂量均匀。而近距离治疗的最大特点是剂量的不均匀性，中心剂量最大，随着距离的增加，剂量呈指数级跌落。与体外放疗相比较，近距离治疗的优势主要体现在在保证中心区肿瘤照射高剂量的同时，降低周围正常组织的放射性损伤。随着影像学技术的进步，近20年来，近距离治疗已经从过去的二维时代逐渐向三维过渡，CT或核磁引导下的三维近距离治疗使肿瘤及正常组织剂量学评估更加准确，有利于多中心研究结果的比较。目前，已有一些宫颈癌近距离治疗的临床研究结果显示，与二维治疗相比，三维近距离治疗能够提高患者的生存期，并降低不良反应发生率^[1-3]。目前，近距离治疗技术可分为低剂量率、高剂量率和脉冲剂量率3种。缩短治疗时间，单个步进式放射源技术的剂量优化优势，使高剂量率近距离治疗技术的应用更加广泛。脉冲剂量率近距离治疗主要应用于宫颈癌的治疗，同样采取了单个步进式放射源技术，通常每1小时进行1次脉冲治疗。但应该注意的是传统低剂量率近距离治疗并没有完全被放弃，仍然是前列腺癌的标准治疗方式，¹⁰³Pb和¹²⁵I粒子是永久性器官植入的典型代表。

目前，近距离治疗在临床上主要用于宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌及脑肿瘤的治疗。随着三维影像技术的广泛应用，靶区勾画及剂量评估都更加准确，因此无论是暂时植入性近距离治疗还是永久植入性近距离治疗都取得了长足的进步。然而，近距离治疗的放射生物学机制至今尚不明确。本文归纳总结了一些临床相关近距离治疗的放射生物学概念，希望有助于对临床近距离治疗的放射生物学有更好的理解。

近距离治疗的剂量强度随着远离放射源而迅速跌落，这种剂量降低遵循平方反比定律：剂量被等比例的降低到1/r²，其中r为远离放射源的距离。因而，当距离增加1倍时，放射剂量衰减到1/4。与体外放疗要求治疗体积内的剂量均匀性相反，平方反比定律保证放射源周围的肿瘤高剂量，而周围正常组织的低剂量，这是近距离治疗在临床上的优势。

α/β比值用于评价肿瘤和正常组织对分次照射剂量和剂量率变化的放疗敏感性。在LQ模型中，参数α和β值分别代表细胞生存曲线中初始的斜坡和随后下降的曲线弧度^[4]。一般来讲，肿瘤组织的α/β比值高于晚反应正常组织，增加单次照射剂量减少照射次数，晚反应组织的放射性损伤会明显增加。因此，如何平衡单次照射剂量和分割次数在临床上高剂量率近距离治疗中有很重要的意义。

放射致DNA损伤大体分为两种：致死性损伤(DNA双链断裂)和亚致死性损伤(DNA单链断裂)。致死性损伤不能完成修复而导致细胞死亡；亚致死性损伤在时间充裕的情况下能完成自我修复，但在自我修复期间，如果发生进一步的DNA损伤，亚致死性损伤可以转化为致死性损伤。一般来讲，晚反应组织亚致死性损伤的修复能力强于肿瘤组织。如果单次大剂量照射导致的损伤超过正常组织的修复能力，将导致严重的晚期并发症；因此，体外放疗通常采用单次小剂量，多次照射，持续期间一般为数周。同样，高剂量率的近距离治疗通常亦采用分次照射，以降低正常组织的晚期损伤。延长照射时间有利于晚反应组织的自我修复，提高治疗受益比，但过长的治疗周期也会导致肿瘤组织的再群体化，使其增值速度超过死亡速度，降低治疗效果。

对正常组织的损伤数据进行细节分析，修复或许是多阶段的^[5]。但为了简化分析过程，通常假定为单一阶段。哺乳动物组织修复的T_1/2(50%损伤的修复时间)通常是0.5~ 3 h，而肿瘤组织的T_1/2通常会更短^[4]。在假定的单一阶段修复过程中，修复率(u)=0.693/T_1/2。当近距离治疗中剂量率变化时，修复率和α/β比值是影响组织自我修复的重要参数^[6]。低剂量率近距离治疗暗示低剂量密度，因此在放疗周期内允许肿瘤组织拥有更多的机会进行自我修复，降低肿瘤控制率，而高剂量率近距离治疗通常促进肿瘤组织由亚致死性损伤转化成致死性损伤。

大多数近距离治疗放射生物学和剂量处方规则的数据均基于低剂量率放射治疗，如巴黎系统。低剂量率放射治疗通常的剂量率范围在50~60 cGy/h之间，这个剂量率水平通常不能抵消亚致死性损伤的修复。临床上已经证实，增加剂量率，缩短总的治疗时间可以提高肿瘤控制率，但同时也会增加放疗并发症。目前临床上近距离治疗剂量率范围通常是0.3~1 Gy/min。对于分次高剂量率近距离治疗，潜在致死性损伤修复的能力取决于分次照射的时间间隔，通常至少需要6~8 h的时间间隔才能完成正常组织的自我修复。对于连续低剂量率照射，DNA损伤修复能在治疗过程中完成，潜在致死性损伤通常不能累积，细胞存活率显著增加^[7]。低剂量率近距离治疗的优势主要为晚反应组织修复亚致死性损伤的能力，因此，它通常用于低修复能力的肿瘤组织及既往接受过放疗但照射野内复发的病例。如果肿瘤组织具有较高的自我修复能力(如宫颈癌)，高剂量率近距离治疗或许是更可取的。一些临床数据显示，晚反应组织的放射性损伤与剂量率呈正相关。一项随机临床试验提示，对于宫颈癌术后进行近距离治疗的病例，当剂量率从0.4 Gy/h提高到0.8 Gy/h，2级以上的不良反应会显著增高^[8]。对于阴茎癌的研究，当剂量率超过0.43 Gy/h，阴茎坏死的风险大大增加(6.5% vs. 30.7%，P=0.021)。关于舌癌和口底癌组织间插植近距离治疗的研究显示，对比>0.5 Gy/h剂量率，总剂量62.5 Gy的照射和 < 0.5 Gy/h剂量率，相同总剂量的照射，其5年的器官坏死率分别为44%和5%，然而，肿瘤局部控制率分别为93%和52%^[9]。综上所述，低剂量率近距离治疗或许不适合亚致死性损伤修复较强的肿瘤，因此，在临床上有所限制；而总剂量保持不变，降低高剂量率近距离治疗的剂量率虽然可以减轻晚期组织的放射性损伤，但同时也会降低肿瘤控制率。

目前，低剂量率近距离治疗已经逐渐被高剂量率和脉冲剂量率近距离治疗所取代。高剂量率近距离治疗的剂量率通常在12 Gy/h以上，通常采用¹⁹²Ir和⁶⁰Co的后装治疗技术。¹⁹²Ir后装治疗机采用先进的单个步进源技术，使剂量优化更加方便和准确，有助于肿瘤组织获得高剂量的同时避开危及器官。高剂量率近距离治疗通常可以在几分钟内完成，而治疗间隔时间可以在8 h~1周。单次照射剂量是高剂量率近距离治疗放射生物学效应的重要参数。晚反应组织对单次照射剂量非常敏感，如果增加单次照射剂量，应该考虑减少总的照射剂量^[10]。脉冲剂量率近距离治疗也是一种分次放射治疗方法，它通常在1 h内完成几分钟的治疗后停止，然后在下一脉冲周期内完成相同时间的治疗。这种治疗方式主要模拟了体外放疗中的加速超分割治疗，虽然它没有规定总的治疗时间，但总剂量固定时，剂量率通常不能超过0.5~0.6 Gy/h^[11]。目前脉冲剂量率治疗主要应用于宫颈癌的近距离治疗。

乏氧肿瘤细胞的放疗敏感性明显低于氧合状态好的细胞^[12]，因此细胞乏氧可造成肿瘤控制率下降。在分次照射期间，肿瘤细胞的氧合状态能够增强，但是这种效应或许是很慢的或是延迟的。再氧合的过程是时间依赖性的，并与肿瘤环境本身状况相关。如果近距离治疗过程中乏氧现象持续存在，给予一些乏氧细胞增敏药物或许是可取的，尤其对于分次高剂量率近距离治疗^[13]。目前，很少有研究关注近距离治疗中肿瘤反应与再氧合效应之间的关系。氧增强比是评价放射治疗中氧效应的重要参数，定义为在乏氧与有氧情况下放疗时产生相同生物效应所需剂量之比。降低剂量率似乎可以通过降低氧增强比来部分缓解氧效应对放疗结果的影响。有研究显示，1 Gy/min的高剂量率照射和0.3 Gy/h的低剂量率照射的氧增强比分别为2.4和1.6^[14]。Ling等^[15]的研究提出了一个两阶段剂量率/氧增强比曲线：当剂量率从276 Gy/h降低到16 Gy/h，氧增强比由3缓慢增加到3.7。而当剂量率进一步降低后，氧增强比降低至最小值2.4。有趣的是，仍然是相同的细胞学实验，当细胞来源于富含营养的培养基时，随着照射剂量率的降低，氧增强比由3逐渐降低至1.7。另外一些临床前实验显示，增加高剂量率近距离治疗分次照射之间的时间间隔能够增强再氧合效应，进而抑制细胞亚致死性损伤的修复能力^[16]。还有一些动物研究结果显示，组织间插植技术或许在治疗时造成肿瘤组织乏氧，但在照射后5 h，乏氧状况会部分恢复，24 h后，一些细胞甚至恢复到了未照射前的水平，但值得注意的是，一些肿瘤细胞的乏氧状况完全没有恢复^[17]。而一些宫颈复发癌组织间插植近距离治疗的临床数据显示肿瘤仍然有很好的控制率，这可能与组织间插植剂量充分，补偿了一些乏氧细胞放疗敏感性降低的缺陷^[18]。

不同细胞周期阶段的细胞放射敏感性是不同的^[19]。处于有丝分裂期的细胞(如G₂晚期和M期)放射敏感性更高，而处于S期的细胞通常放射抗拒。对于某些细胞，放射敏感性与剂量率呈负相关。可能的原因是在低剂量率的条件下，多数细胞处在放射敏感的G₂期。因此，低剂量率持续近距离照射或许使处于不同细胞周期的细胞同步于放射敏感的G₂期。Harms等^[20]应用前列腺癌异种移植物小鼠模型，比较了组织间连续低剂量率或脉冲剂量率近距离治疗的生物学效应，利用流式细胞术分析细胞周期分布情况。结果显示，两种方式均增加了肿瘤细胞的G₂/M期比例。与脉冲剂量率相比较，连续低剂量率照射会导致更明显的早期G₂/M期细胞阻滞，照射后24 h的结果显示，G₂/M期细胞比例为连续低剂量率照射对比脉冲剂量率照射为28% vs. 19% (P < 0.05)，与此同时，处于G₁期的细胞明显减少。而关于晚期G₂/M期细胞阻滞，似乎脉冲剂量率照射的效应更加明显。而另一项关于¹²⁵I治疗胃癌异种移植物小鼠模型的研究显示，肿瘤凋亡的程度与G₂/M期细胞阻滞呈正相关，并且伴随着肿瘤新生血管中血管内皮生长因子(VEGF)和NF-κB的表达增高。在高剂量率近距离放疗后，大多数存活的细胞处于放射抵抗阶段^[21]。在分次照射的间歇期内，一些快速分裂的细胞将发生细胞周期内的再分布，由放射抵抗细胞变成放射敏感细胞。但这种效应很少发生在分裂较慢或晚反应组织中，因此可以提高治疗受益比。

许多人类肿瘤细胞或许在数日之内就能通过克隆性增长而使其数量增加1倍^[22]。在照射后，残存的细胞会再度增殖，称为再群体化。再群体化同时影响着快速增殖的细胞和肿瘤细胞，对于肿瘤细胞，它降低了射线的杀伤效果。对于高剂量率近距离治疗，处于休眠状态的肿瘤细胞会在分次照射之间进入有丝分裂期，进而发生细胞增殖。加快的再群体化主要发生在治疗间隔，这通常导致治疗失败。连续低剂量率照射缩短了总治疗时间，因此再群体化效应是不显著的。对于剂量率为0.3~1 Gy/h的近距离治疗，再群体化可忽略不计。对于宫颈癌，再群体化现象可发生在体外放疗结束与高剂量率近距离照射之间或高剂量率近距离放疗分次之间。总治疗时间是宫颈癌放疗重要的预后因素，通常要求在56 d以内^[23]。来自核磁引导下局部晚期宫颈癌近距离治疗的国际多中心研究(EMBRACE)的回顾性数据显示：如果总的照射时间超过7周，90%高危临床靶区应该增加5 Gy剂量^[24]。对于高α/β比值的肿瘤，应该考虑适当提高肿瘤总剂量来补偿再群体化对肿瘤控制率的影响。连续低剂量率近距离治疗的再群体化效应可能不明显，但仍需要引起注意，尤其是治疗总时间超过数周以上，如进行¹²⁵I粒子治疗时，应关注粒子的活度(通常需要>1)。

剂量率效应、放射致DNA损伤的修复、再氧合、细胞周期的再分布及再群体化，是临床近距离治疗中重要的放射生物学参数。如何将这些放射生物学参数更好地融入到临床近距离治疗中，需要进一步的临床转化研究，最终的目的是增加肿瘤局部控制率，降低不良反应及提高患者的生存期。