肝癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤，以肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)为主，发病率居第5位，死亡率居第3位，我国每年约38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%^[1]。目前，手术切除仍是HCC主要根治手段，术后5年总生存率(overall survival, OS)约为50%，而复发率高达70%，是HCC切除术后失败的主要原因^[2]。因此，建立以外科为主的综合治疗模式，也是改善HCC治疗疗效的研究方向。但目前尚无普遍接受的、可降低HCC患者术后较高复发率的辅助治疗方式。研究显示，全肝照射的剂量>30 Gy时，会导致致命性放射性肝炎(radiation-induced liver disease，RILD)的发生，这也是二维放疗不常规用于肝癌的治疗的原因^[3]。进入精准放疗年代后，肿瘤局部可获得更高的照射剂量的同时正常组织受量越来越低，而使放疗越来越多地应用于HCC的治疗^[4]。放疗在肝癌的治疗中的地位已经越来越明确，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)肝癌诊疗指南指出，无论肝肿瘤位于什么位置，都适合放疗。然而，放疗在HCC手术为主的辅助治疗中的地位仍存在争议。本文总结放疗作为HCC辅助治疗方面的研究进展，以期为HCC治疗的应用和选择提供依据。

正常肝脏是放疗敏感器官，其放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾。肝细胞对射线有着显著的剂量-体积效应，放射耐受剂量、再生能力与照射体积和肝脏的功能状态密切相关；全肝、1/3肝、1/3~2/3肝的放射耐受剂量分别为30 Gy/3~4周、66~72.6 Gy/4~5周和48~52.8 Gy/3~4周。全肝照射剂量>40 Gy时，有75%的患者会出现肝功能不全^[5]。而肝脏肿瘤的控制剂量与低分化鳞癌(如鼻咽癌)相近，致死剂量约为60 Gy/6周。然而，正常肝细胞具有较强再生能力，只要保留足够多的正常肝脏组织不受照射，即使受照射后的部分肝脏的功能丧失，也可以通过剩余的肝脏组织的增生来代偿。随着放疗技术的改进，可使肿瘤局部达到治疗剂量，甚至高达90 Gy，同时使足够多的正常肝脏组织不受照射，其发生RILD的率 < 5%^[6]。RILD通常发生在放疗后的3个月内，主要表现为疲劳、体重增加、肝肿大、无黄疸性腹水及特异性碱性磷酸酶升高^[7]，如合并肝硬化或慢性肝病，RILD发生率将增加。因此，肝癌是可以通过局部放疗来控制和治愈，而且是安全可行的。

大分割放疗杀伤肿瘤细胞的机制与常规分割放疗有些不同。随着分割剂量的递增，肿瘤细胞损伤再修复时间和概率较低，甚至为0^[8]。分次照射过程中再增殖时间一般发生在照射后2~3周，而大分割照射一般为2~5次，也就是1周之内完成，使肿瘤细胞没有时间通过增殖实现再群体化^[9]，如20 Gy以上，细胞周期各时相均完全阻滞，通过增殖实现再分布已经没有可能^[10]。大分割照射无论氧合还是乏氧细胞，均被射线杀死，无法再氧合^[11]。因此，在大分割放疗时，传统4R在射线对肿瘤细胞的杀伤作用时影响小。大量的临床研究显示，大剂量放疗还有间接作用机制，包括血管内皮损伤、血管塌陷、闭塞和免疫功能激活等。当单次分割剂量为8~10 Gy时，照射1~6 h后可以引起血管内皮神经酰胺介导的细胞凋亡。内皮损伤后可以导致血小板聚集，引起血栓形成，进而引起血管腔堵塞，引起肿瘤内血管微环境乏氧和酸性化，引起肿瘤细胞间接死亡^[12]。常规分割放疗后，肿瘤细胞死亡主要是通过细胞凋亡来实现，而大剂量照射后，肿瘤细胞主要以胀亡的形式死亡，而且肿瘤细胞膜破坏.释放肿瘤特异性抗原，成为原位肿瘤疫苗，可激发免疫系统杀灭残余肿瘤^[13]。因此，大分割放疗具有更好的生物学效应。

HCC有很大的侵袭门静脉系统的倾向，导致门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)，这是一个重要的预后不良因素^[14]。文献报道对于合并有PVTT的患者，术后5年OS在10%~59%^[15]，其PVTT的累及范围和位置影响HCC术后的长期生存结果。当PVTT一旦侵犯门静脉主干(mPVTT)时，术后的预后更差，5年OS为0~26.4%^[16]。如果通过放疗可减小PVTT的范围，不仅减少肿瘤扩散的机会，增加完全切除肿瘤的机会，也减少正常肝组织的切除。多项回顾性研究显示，放疗可减小HCC患者PVTT的范围，提高患者中位生存^[17-18]。

Li等^[19]进行了95例HCC合并有PVTT的新辅助放疗的非随机比较研究，单纯手术患者50例，新辅助放疗组患者45例，术前给予3 Gy/d、连续6 d、总剂量18 Gy的三维适形放疗(3D-CRT)，疗后4周行肝癌根治性切除术。结果显示，12例患者PVTT的范围明显缩小，6例患者PVTT范围缩小至门静脉同侧。新辅助放疗组6和12个月的复发率分别为49.0%和77.0%，手术组为88.7%和97.7%(P < 0.01)；新辅助放疗组1年和2年OS分别为69.0%和20.4%，手术组为35.6%和0%(P < 0.01)，新辅助放疗显著降低HCC复发率和HCC相关死亡。在不良反应方面，新辅助放疗组围手术期输血率明显较高(P=0.049)，除2例患者出现肝功能恶化外，放疗无严重不良反应。因此，对于合并mPVTT的HCC患者，部分肝切除术前的新辅助放疗比单纯肝切除术后的生存率更高。尽管相关文献报道甚少，尚无一致的推荐剂量，但目前研究说明放疗作为新辅助治疗手段对提高肝癌术后疗效是有益的，不影响手术的安全性。

中央型肝癌的定义为，与门静脉分叉部、三支主肝静脉与下腔静脉汇合部及肝后下腔静脉主干的距离在1 cm范围以内的肝癌。由于肿瘤邻近或累及肝门部血管主干，难以实现手术切缘安全界＞1 cm。因此，术后复发率超过90%，5年无病生存率(disease free survival，DFS)为15%~30%^[20]。目前，尚无有效辅助治疗方式可以降低中央型肝癌术后如此高的复发率。中国医学科学院肿瘤医院于2007年起，对中央型肝癌窄切缘患者，术区留置银质定位标志，引导术后辅助放疗。Wang等^[21]首次报道了中央型肝癌术后辅助IMRT的结果。该研究回顾性分析了该院2007至2010年共181例患者，分为窄切缘手术联合术后放疗组(A组)33例，单纯窄切缘手术组(B组)83例，宽切缘(＞1 cm)根治手术组(C组)65例，术后IMRT剂量为46~60 Gy/23~30次，中位放疗剂量56 Gy。A、B、C组的3年OS分别为89.1%、67.7%和86.0%，DFS分别为64.2%、52.2%和60.1%。A组患者的OS(P＝0.957)和DFS(P＝0.972)均与与C组相近。与B组患者相比，A组的OS(P＝0.009)和DFS(P＝0.038)均具有显著优势。A组3级不良反应发生率为12.1%，没有出现4级以上的不良反应。研究显示，术后辅助IMRT可弥补窄切缘手术的不足，窄切缘手术联合术后放疗可以达到与宽切缘根治术相似的疗效且无严重不良反应。

微血管浸润(microvascular invasion, MVI)是HCC术后早期复发最重要的危险因素，被证实是术后整体生存和无病生存的独立预测因子^[22]。即使对于小肝癌患者，MVI也会增加肿瘤复发率，显著缩短患者的OS^[23]。MVI只能通过术后组织学检查来检测，这使得术后治疗成为一项基本要求。Wang等^[24]回顾性比较了136例HCC伴MVI患者术后辅助保守治疗(conservative therapy，CT)50例、经导管动脉化疗栓塞(trans-catheter arterial chemoembolization，TACE)42例和放疗(radiotherapy，RT)44例的疗效。RT组窄手术缘率明显高于其他两组(P=0.010)。术后IMRT剂量为2 Gy/次，23~30次，每周5次，共54~60 Gy。结果显示，RT组患者无复发生存(relapse-free survival，RFS)及OS明显改善，其DFS为RT组与TACE组、RT组与CT组差异有统计学意义(P < 0.05)，其OS为RT组与TACE组、RT组与CT组差异有统计学意义(P < 0.05)。基于MVI程度和手术切缘宽度的亚组分析显示，窄切缘术后的患者辅助RT后RFS和OS明显长于TACE和CT，与MVI程度无关，3组宽切缘术后的生存结局差异无统计学意义。Bai等^[25]回顾性分析了92例HCC合并PVTT患者，得出了类似的结论。RT组患者术后1个月选择切除边缘和门静脉行3D-CRT技术放疗，剂量为2~ 3 Gy/次，每周4次，共约40 Gy(32~48 Gy)。结果显示，TACE组和RT组的中位生存时间分别为(21.91±3.60)和(14.53±1.61)个月，均显著大于CT组的(8.99±1.03)个月(P < 0.05)，但TACE组与RT组差异无统计学意义(P=0.716)。中位无病生存时间也得到了同样的结论，CT组为(6.51±1.44)个月，TACE组为(13.98±3.38)个月，RT组为(14.03±2.40)个月。不良反应方面，TACE组患者发生恶心呕吐的风险较高(P=0.003)，没有观察到与治疗相关的死亡或严重的不良事件。这些研究均为HCC的术后放疗提供了支持的依据，推荐照射范围为瘤床扩大1 cm边缘，剂量为2 Gy/次，23~30次，共46~60 Gy。

近年来，术中电子线放疗(intraoperative electron beam radiotherapy, IOERT)作为一种新型治疗手段在飞速发展，有其独特优势^[26]：机器可以放置在手术室，移动方便，防护措施相对容易；直视下放置限光筒，对需要照射区域定位准确，还能将周围正常组织有效隔离，这样既提高靶区剂量，又能保护正常组织；由于IOERT直接作用于病灶，消除了周围组织或脏器的遮挡；一次给予较大剂量照射，同样剂量产生的生物学效应相当于传统放疗的2~3倍；肿瘤切除后立即开始放疗，肿瘤微环境好，即时消灭术区残存微小病灶，降低术后早期复发风险；术中照射与手术一次完成，最大限度地缩短综合治疗疗程。已有不少报道显示术中放疗降低多种肿瘤的局部复发率和提高生活质量，在胰腺癌、乳腺癌、直肠癌、胃癌及头颈部肿瘤的治疗中广泛应用^[26]。

中国医学科学院肿瘤医院自2008年起，便开始探索HCC根治术+高危瘤床术中放疗的综合治疗模式。许猜等^[27]回顾性分析了该院2010—2012年16例接受IOERT的Ⅰ期HCC，采用队列研究方法筛选同期行单纯根治术共32例为对照组。术中放疗组的照射范围主要为近肝门方向可能因切缘不足容易复发的瘤床区。照射深度为90%等剂量线达到的深度(中位数0.9 cm)，剂量12~16 Gy(中位数15 Gy)。由于无肝癌IOERT的经验参照，研究从12 Gy开始尝试照射至16 Gy。与对照组相比，IOERT组的手术时间明显延长，由(184.70±64.74)min增加到275.44~71.55 min (P < 0.05)，术中不良事件发生率稍高(由6.25%增至18.75%)，手术并发症发生率稍低(由28.12%降至12.50%)，但差异均无统计学意义(P>0.05)。反映肝功能的实验室指标两组均相近(P>0.05)，术后均降至1级或恢复正常。IOERT组无放射性肝炎发生。因此，认为IOERT作为早期HCC术后的辅助治疗，对术后康复及肝功能等无影响，IORT剂量15~16 Gy是安全可行的。柳云贺等^[28]采用前瞻性队列研究方法将该院2013年10月至2017年4月共79例中央型肝细胞癌患者分为研究组(联合术中瘤床放疗，32例)和对照组(单纯手术，47例)。研究组患者的总手术时间为(319±76)min，长于对照组的(233±76)min(P < 0.001)。研究组患者术后第1天中位天门冬氨酸氨基转移酶水平为562.5 U/L高于对照组的347.0 U/L(P＝0.031)。两组患者的术后住院时间、肠道通气时间以及肝功能不全、大量腹水、胸腔积液、感染、胆瘘的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者术后第1、3、5、7天丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、总胆红素的差异均无统计学意义(P>0.05)。认为中央型肝细胞癌联合术中瘤床放疗虽然延长了手术时间，延缓了术后肝功能的早期恢复，但仍是安全可行的。术中放疗开展较晚，因此国内外相关研究甚少，以上研究均发现HCC手术联合术中瘤床放疗是安全可行的。初步结果显示术中放疗能消灭切缘的亚临床病灶，减少早期复发和提高肿瘤疗效。因此，术中放疗将有望成为肝癌术后辅助治疗的方式之一。推荐治疗深度在1 cm左右，剂量为15~16 Gy，照射范围主要为近肝门方向的切缘。考虑到此处为切缘不足而容易复发的瘤床区，靠近肝脏表面的切缘因切缘已经足够而无需照射，进而减少损伤。

综上所述，手术是早中期HCC的有效治愈方式，因术后复发率高且无有效挽救治疗手段使其疗效并不十分理想。尽管手术联合放疗的相关研究结果尚有限，但均显示其为安全且有效的治疗方法。术中放疗作为一较新的放疗方式，在中央型肝癌的辅助治疗中显示出独特的优势。总之，在当今多学科综合治疗的时代，手术联合术前、术中、术后放疗是安全可行的，而且也取得了疗效改善。但也有待于更深入的研究来进一步验证，使HCC患者能够从中获得更大的受益。