近年来放疗技术不断进步，以IMRT、VMAT为代表的精确放疗技术以其高靶区适型度、陡峭剂量跌落、低危机器官受量而得到迅速普及。相比传统放疗技术，精确放疗技术的治疗计划与剂量交付过程复杂度大幅增加，导致出现剂量偏差的潜在风险显著增大^[1]。剂量验证作为放疗质量控制的重要环节，既可保障治疗过程安全、治疗计划合理、剂量交付无误，又对治疗计划的改进优化以及临床试验高水平开展具有重要指导意义^[2]。目前临床现行的剂量验证工具，如热释光剂量计(TLD)、胶片、电子射野影像装置(EPID)和探测器阵列等，以参考点剂量、二维面剂量、三维点阵或插值重构剂量的形式验证三维剂量分布，存在测量维度不完备、测量空间有盲区、测量结果存疑的问题^[3]。因此，精确放疗三维剂量验证成为当前放疗剂量学与临床质量控制研究的热点与难点问题。

为弥补现行剂量验证工具在测量维度与分辨率上的不足，Gore等^[4]于1984年开发出了胶体剂量计(gel dosimeter，又称凝胶剂量计)。胶体剂量计，作为目前唯一一类“真三维”剂量工具^[5]，不仅可实现三维高分辨率累积剂量测量，还能够以端对端(end-to-end)形式评估整个放疗治疗链的累积剂量交付偏差，优势突出，临床应用潜质较大，引起了科研与临床人员的广泛关注，研究热度持续攀升，逐渐延伸出胶体剂量学(gel dosimetry)这一崭新交叉领域，积累了一定的研究成果。

基于胶体剂量计的放疗三维剂量验证技术，由用于三维剂量固定的胶体剂量计与用于剂量读出的三维成像方法两部分构成。本文聚焦于胶体剂量计本身，重点就工作原理、剂量响应机制、典型剂量计特性与新型剂量计特点等，同时结合发展现状和临床应用需求，对胶体剂量计尚需解决的科学问题和未来发展方向进行展望。

一、胶体剂量计分类及其读出方法

胶体剂量计，本质是以胶体为基体材料、均匀混合有辐射敏感试剂的化学剂量计，在射线作用下辐射敏感试剂随局部沉积剂量发生定量化学反应，引起弛豫时间、光衰减系数、密度、声速等理化参数发生变化，实现三维剂量分布固定。搭配相应的三维读出手段，即可实现三维高分辨率积分剂量分布测量。

自从以Fricke溶液为基础的胶体剂量计用于放疗剂量分布测量以来，研究人员先后开发出多达数十种不同化学组分的胶体剂量计。不同胶体剂量计的化学反应机制、剂量响应特性、读出手段等存在差异，依据不同分类标准可划分多种，如根据化学反应类型，可分为聚合物(polymer)与辐射变色(radiochromic)两类，根据基体材料种类，可分为水凝胶(hydrogel)、塑料(Presage)与硅橡胶(FlexyDos3D)3类。每种胶体剂量计的适用读出手段存在差异，主要读出手段有MRI^[6]、光学CT^[7]和X-CT^[8]，亦有文献报道采用超声做剂量读出^[9]，但成像质量较差，不具备临床剂量学意义。

二、胶体剂量计的工作原理

1.经典胶体剂量计

(1) 硫酸亚铁剂量计：硫酸亚铁溶液(即Fricke溶液)用作剂量测量历史较长，作为公认的理想化学剂量工具，是目前吸收剂量测量的标准方法之一^[10]。1984年Gore等^[5]以Fricke溶液为基础制备胶体剂量计，以MRI为剂量读出手段，开启了胶体剂量学研究这一崭新领域。

硫酸亚铁胶体剂量计以二价亚铁离子作为敏感试剂，射线照射下水分子发生辐解效应，生成H^-、-OH、e_aq^-等自由基。自由基寿命很短，会与水分子、水中溶解氧迅速发生链式反应，最终将亚铁离子氧化生成三价铁离子。三价铁离子浓度变化与吸收剂量间有如式(1)所示定量关系，可通过三价铁离子浓度测量的方式实现吸收剂量测量^[11]。

$ \Delta\left[F e^{3+}\right]=\frac{D \cdot G\left(\mathrm{Fe}^{3+}\right) \cdot \rho}{N_{A}} $

(1)

式中，D为吸收剂量，G为Fe³⁺的产额，ρ为密度，N_A为阿伏伽德罗常数。

硫酸亚铁胶体剂量计中的二价亚铁离子在射线作用下生成三价铁离子，一方面影响铁离子与水中氢原子间的偶极相互作用(dipolar interaction)强度，引起局部自旋晶格弛豫改变(R1)，可采用磁共振以T1序列成像定量读取剂量计内R1三维分布；另一方面通过添加二甲酚橙显色指示剂，将Fe³⁺吸收峰从224 nm移到550 nm，从而可采用光学CT断层重建获取剂量计内光吸收系数的三维分布^[12]。

典型硫酸亚铁胶体剂量计以明胶或琼脂糖为基体材料，添加硫酸亚铁铵、硫酸等试剂，成品中约90%成分为水。制备时根据胶体材料熔点做加温搅拌，依次加入试剂并持续充入空气，保证剂量计处于空气饱和状态，制备完成后做低温暗室保存。由于二价铁离子会被氧气缓慢氧化，硫酸亚铁剂量计无法长期保存。

硫酸亚铁剂量计作为最早出现的胶体剂量计，化学反应、剂量响应与物理读出机制明确，能量与剂量率依赖性低，组织等效性好，且光吸收测量灵敏度高，适于光学CT做快速读出，但作为敏感试剂的铁离子扩散严重，时间与温度稳定性差，不利于获取剂量梯度信息，成为制约三维剂量分布测量精度的关键因素。研究人员持续提出改性方法，如添加二甲酚橙等螯合剂^[13]或纳米黏土材料^[14]，反应生成的三价铁离子扩散速度显著降低。目前商业产品有加拿大ModusQA公司的TruView剂量计，低温保质期约30 d。

(2) 聚合物剂量计：射线照射下，乙烯基小分子会相互交联生成长链大分子聚合物。1992年Maryanski等^[15]利用辐射诱导聚合原理提出以琼脂糖为基体材料、以丙烯酰胺(AAm)和亚甲基双丙烯酰胺(Bis)为敏感试剂制备胶体剂量计，开展三维剂量分布测量研究。

辐射诱导有机小分子单体交联生成大分子聚合物，主要引起剂量计3方面的性质变化：影响水分子与有机物中氢原子间的偶极耦合(dipolar coupling)强度，引起局部自旋-自旋弛豫(R2)改变，可采用磁共振以T2序列成像的形式定量读取剂量计内三维R2分布；生成的大分子聚合物最大径度为200 ~ 600 nm^[16]，对可见光具有明显散射效果，可采用光学CT断层重建获取剂量计内三维光散射系数分布^[7]；聚合反应造成乙烯基小分子由游离态变为聚合态，引起剂量计内电子密度分布发生细微变化进而产生HU值差异，可采用X-CT断层重建读取剂量计内三维HU分布^[8]。

典型聚合物胶体剂量计以明胶为基体材料，添加富含乙烯基单体的试剂，如丙烯酰胺、亚甲基双丙烯酰胺、丙烯酸(acrylic acid)、甲基丙烯酸(methacrylic acid)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-vinyl-2-pyrrolidone)，成品中约90%成分为水。制备时恒温搅拌胶体水溶液，依次加入试剂即可。由于敏感试剂小分子在射线作用下交联反应会受氧气干扰，早期研究通常在氮气环境完成剂量计制备，操作繁琐复杂。此后研究人员不断改进配方、通过添加抗氧化剂(如维生素C、四羟甲基氯化磷)的方法来消除氧气的影响，由此衍生出系列常氧聚合物剂量计，如MAGIC、PAGAT、VIPAR、NIPAM等^[17-20]。

聚合物剂量计相较硫酸亚铁剂量计，辐射敏感度略低，但化学稳定性好，不存在扩散问题，可长期保存，适用于开展远距离剂量审核，同时有丰富聚合物化学研究做支撑，性能改良与响应特性研究热度不减。目前商业产品有波兰GeVero公司主要用于设备质量控制的VIPAR系列模体、希腊RTsafe公司可定制化3D打印的PseudoPatient头部仿真模体、美国MGS Research公司的BANG和CrystalBall等产品。

2.新型胶体剂量计：在射线作用下，某些有机隐色试剂会出现化学键断裂，自由端与特定基团结合生成显色物质的现象。典型隐色试剂有隐色结晶紫(leuco crystal violet，LCV)、隐色孔雀石绿(leuco malachite green，LMG)及其各自衍生物，这些隐色试剂均不溶于水。2006年Adamovics和Marycmski^[21]尝试利用隐色试剂辐照显色原理制备胶体剂量计。为解决试剂的水不溶性，研究人员又提出多种试剂分散形式而后持续加以改进，开发出了一系列新型胶体剂量计。这些辐射变色胶体剂量计有很多相似剂量响应特征，主要包括：辐照前后剂量计可见光吸收光谱发生显著改变，吸收峰值位于630 nm附近；剂量计内三维剂量分布适于光学CT做快速读出；辐照后剂量信息会随时间发生衰减，无法做长期保存。

(1) 胶束剂量计：胶束型剂量计，主要成分是水，以凝胶作为基体材料，使用隐色结晶紫(LCV)或隐色孔雀石绿(LMG)作为显色试剂、使用烃类衍生物(如三氯甲烷、三氯乙醇)作为显色剂的反应试剂^[22]。由于LCV或LMG试剂不溶于水，为使其均匀分散在凝胶基体中，需将显色及其反应试剂溶解于表面活化剂(如聚乙二醇辛基苯基醚，Triton X-100)^[23]。这些活化剂分子链一端亲水一端疏水，与凝胶均匀混合后，会形成外层亲水、内层包裹敏感试剂的胶束结构。

相比同为辐射变色类的硫酸亚铁剂量计，胶束剂量计内包裹辐射敏感试剂的胶束结构在凝胶基体材料中位置相对固定，扩散缓慢，利于保存剂量梯度信息，但由于胶束分布均匀性会直接影响剂量响应特性，因此对制备工艺有较高要求。对比研究表明，采用不同剂量计制备过程，胶束剂量计的剂量率依赖性存在显著差异^[24]。目前商业产品有加拿大ModusQA公司的ClearView剂量计。

(2) 塑料剂量计(Presage)：Presage剂量计，是一种塑料胶体剂量计，顾名思义，与以上几种剂量计最大区别在于，采用聚氨酯塑料(polyurethane)而非水凝胶作为基体材料，具有较好的机械强度，不需要容器支撑，可制成人形模体^[25]。

Presage作为一种受专利保护的商业产品(美国Heuris Inc公司)，使用自研LMG衍生物作为辐射显色试剂，与胶束剂量计化学机理类似，但详细成分组成、化学反应过程与制备工艺未完全披露。Presage剂量计具有量程大、线性度好、能量与剂量率依赖性可忽略等特点^[26]，主要缺点在于聚氨酯塑料内部存在细微裂纹(Schlieren bands)，这些条纹会对光学CT成像形成较大干扰，图像噪声水平较高^[27]。

(3) 硅橡胶剂量计(FlexyDos3D)：FlexyDos3D剂量计，是一种硅橡胶剂量计，使用硅橡胶(聚二甲基硅氧烷)作为基体材料。与胶束型剂量计类似，FlexyDos3D使用LCV或LMG作为显色试剂、使用烃类衍生物作为显色剂的反应试剂^[28]。

相比以上各类剂量计，FlexyDos3D所使用的硅橡胶基体材料，透明度高，机械强度好，并且具有一定弹性，在模拟人体器官运动形变上具有独到优势，由于尚处于研究早期，剂量响应特性研究、化学成分与制备工艺优化研究在持续进行中^[29]。

除以上5类剂量计以外，近年来出现的滕氏蓝(Turnbull Blue)剂量计^[30]、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA)剂量计^[31]、发泡聚乙烯(Aquajoint)剂量计^[32]等，新型胶体剂量计研发工作在持续进行中。

三、胶体剂量计的性能比较与典型应用

5类典型胶体剂量计性能比较见表 1。综合文献报道，胶体剂量计的剂量响应特性，直接取决于辐射敏感试剂的化学反应特性，而组织等效性、机械强度、自制难度等则主要取决于基体材料。目前经典胶体剂量计的剂量测量精度较高，基于硫酸亚铁剂量计相对剂量测量精确度可达1%~2%、绝对剂量准确度可达2%~3%，基于聚合物剂量计相对剂量精确度可达到2%~3%；绝对剂量测量准确度可达3%~4%；新型胶体剂量计，相对测量精确度可达3%，绝对剂量测量受剂量率依赖性和辐照后剂量稳定性不足等影响精确度较差。

基于胶体剂量计的放疗三维剂量验证技术在过去20年蓬勃发展，得益于放疗技术的精确化和精细化发展，以及以SBRT/SRS为代表大分割治疗技术的临床应用。复杂放疗计划的三维剂量验证需求，推动了胶体剂量计快速发展，各类临床应用研究层出不穷。Olding等^[33]使用运动模体加载硫酸亚铁剂量计、光学CT读出的方法开展了基于4D-CT的肺部SBRT计划三维剂量验证研究，结论表明运动条件下胶体剂量计的γ通过率(3%/3 mm)显著高于胶片验证结果；Ceberg等^[34-35]使用运动模体加载聚合物剂量计、MRI读出的方法围绕运动管理开展了系列4D剂量学研究工作，包括自由运动、门控追踪等，研究了不同运动管理策略与剂量交付过程的相互作用(interplay effect)；Lee等^[36-37]使用Presage剂量计测量了高磁场MRI引导加速器的基础剂量学数据，验证了高磁场条件下的电子偏转效应(electron return effect)和Profile离轴效应。此外，De Deene等^[38]使用凝胶泡沫开发了肺等效胶体剂量计模体并做了原理验证；Juang等^[39]开发了基于Presage剂量计-光学CT的远程剂量学审核(remote dosimetry auditing)系统。

四、胶体剂量计研究中尚待解决的科学问题

围绕胶体剂量计的各类开发、优化与应用研究屡见报道，热度不减，但现阶段胶体剂量计的综合性能相较临床实用要求仍有一定差距，应用实践尚属初步、研究活动仍集中在少数研究团队，在临床推广应用前尚有一系列科学问题需要解决。

(1) 剂量计制备繁琐、不易获取：胶体剂量计的自制过程涉及严苛条件控制和毒性试剂使用，对实验设施条件有较高要求，操作繁复耗时，成为阻碍胶体剂量计研究与应用群体增长的关键因素。尽管已出现多款商业胶体剂量计，但均需临时生产或现场配制，且保存条件严苛、保质期短、定价不菲。研制易于制备、性能可靠、可长期保存、成本低廉的新型胶体剂量计，降低获取与维护成本，提高科研与临床应用人员参与度，是胶体剂量计长远可持续性发展的重要保障。

(2) 剂量响应稳定性不足：胶体剂量计的本质是化学剂量计，辐射诱导敏感试剂发生定量化学反应过程，受多种因素影响，如辐照参数、保存温度、环境条件等，造成胶体剂量计剂量响应稳定性不足，操作不当会引起诸如绝对剂量测量偏差较大、相对剂量测量不确定度偏高、重复测量一致性较差等问题。对胶体剂量计做持续改进，降低对非剂量因素敏感度，提高剂量响应稳定性，是增强胶体剂量计临床实用性的重要切入点。

(3) 对读出设备及方法要求高：现阶段MRI和光学CT是胶体剂量计三维剂量读出的主要手段。已有成熟研究提出基于MRI读取胶体剂量计三维剂量分布的参考方法、操作流程及不确定度分析，但临床中存在MRI运行成本高、占用医疗资源等问题。光学CT成本低、适于推广，但现有光学CT系统设计存在设备抗干扰能力差，成像质量易受噪声与伪像影响的问题。开发用于胶体剂量计内三维剂量读出的专有设备，结合胶体剂量计响应特性做读取方法优化，现实应用意义明显。

五、总结与展望

胶体剂量计，是目前仅有的真三维剂量验证工具，兼具分辨率高、组织等效性好特点，是现有放疗剂量测量体系的有效补充，具备较大应用潜质，受到科研与临床人员广泛持续关注。但目前各项性能指标距离临床实用要求间仍有落差，尚有一系列科学与应用难题需要解决。胶体剂量计研究，具备典型的多学科交叉特点，探索空间广阔，科研价值较大。

利益冲突 无
作者贡献声明 杜乙负责撰写论文；王若曦、岳海振指导论文修改；刘卓伦、张健、胡俏俏负责文献的搜集与整理；吴昊负责审阅并提出修改建议