2019, Vol. 39
2. 上海交通大学附属胸科医院放疗科 200030
2. Radiotherapy Department, Shanghai Chest Hospital Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200030, China
精准放射治疗是目前放疗的发展方向，其中位置准确性是影响疗效的重要因素。由于呼吸运动、肿瘤退缩或生长，周围危及器官(OAR)的运动以及患者体重变化等原因，解剖结构发生明显的分次内和分次间变化[1-2]。因此，在治疗期间评估并管理肿瘤运动是十分必要的，尤其是胸部肿瘤放疗。近几年通常采用电子射野影像系统(EPID)、锥形束计算机断层扫描(CBCT)等图像引导方式，进行位置验证以减少摆位误差。
虽然在一定程度上提高放疗摆位的精度，但是目前常用的EPID、CBCT等图像引导方式仍存在一些缺陷：不仅产生额外的成像剂量，提高二次癌症的风险，而且软组织对比度低，不利于追踪体内靶区和器官运动[3]。因此，这些图像引导方式不适合在线成像，无法实时监测肿瘤。
为改进上述不足之处，磁共振引导放疗被引入临床使用。MRI的软组织对比度优越，且不产生额外的成像剂量。MR引导放疗具有精准摆位、在线自适应放疗和实时监测肿瘤运动三大临床优势。目前商用MR治疗机有ViewRay公司的MR引导60Co和MR引导直线加速器、医科达公司的1.5T MR直线加速器。
本文旨在介绍新兴的MR引导放疗系统MRIdian(ViewRay Inc, Cleveland, OH)，并评估其在MR引导放疗中的应用。主要从磁共振引导放疗系统介绍、质量保证、剂量学比较、呼吸运动管理、在线自适应放疗以及初步治疗效果几个方面展开阐述。最后，本文讨论了该放疗系统可能存在的问题以及未来的发展趋势。
一、ViewRay磁共振引导放疗系统的介绍ViewRay至今有两代产品，分别为磁共振引导60Co(MRIdian 60Co)和磁共振引导直线加速器(MRIdian Linac)。
(1) MRIdian 60Co系统：MRIdian 60Co系统是ViewRay公司首套通过美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)认证并投入临床使用的磁共振引导放疗系统。该系统由0.35T MRI扫描机和3个间隔120°的60Co放射源复合而成，剂量率为550 cGy/min，源轴距为105 cm。每个60Co源各自配有30对双聚焦多叶准直器(MLC)，等中心处叶宽为1.05 cm。3个60Co源安装在两个圆柱形超导磁体之间的横断面，因此，治疗中心与成像中心共用同一等中心。
(2) MRIdian Linac系统：MRIdian Linac系统包括0.345T的双圈宽孔超导磁体和6MV FFF直线加速器，剂量率为600 cGy/min，源轴距为90 cm。该系统配备了69对双层双聚焦MLC(上层34对，下层35对)，等中心处叶宽为0.415 cm，最大射野为27.4 cm×24.1 cm，最小射野为0.2 cm×0.4 cm。Linac的组件分布在磁体间隔内，周围放置磁屏蔽环，防止磁场干扰其他组件正常工作。
另外，模块化设计的MRIdian60Co可升级为MRIdian Linac。
二、ViewRay磁共振引导放疗系统在临床上的应用(1) 质量控制体系：ViewRay系统自2014年投入临床使用以来，许多文献报道了该系统的计划质量和照射精度的可靠性[4]。华盛顿大学医学院放疗中心根据美国医学物理协会(AAPM)的TG-119号报告对MRIdian 60Co使用调强放射治疗(IMRT)计划的性能进行评估，内容包括前列腺、头颈部、C型和多靶区部位，均满足TG-119号报告的剂量学指标[5-6]。Li等[7]为使用MRIdian 60Co进行IMRT的可行性制定了一系列个体化剂量学QA方案，通过与磁场兼容的多种剂量测量装置进行点、面和体剂量测量，结果均满足TG-119号报告的指标。同时验证机器辐照日志文件和3D在线重建剂量分布，结果均在容差内。Palacios等[8]建立了MRIdian 60Co的患者个体化模拟计算QA体系，该体系采用3D蒙特卡洛(MC)引擎验证MRIdian治疗计划系统(TPS)的剂量分布，并进行γ分析(3%/3 mm)，计划在容差内才能进行治疗。Cho等[9]参照60Co适用的TG-51号报告测量绝对剂量，验证了等效水模体可用于剂量测量，并证实了0.35T磁场对绝对剂量的影响甚微。Boldrini等[10]报道了0.35T磁场存在对计划质量的影响，TPS计算结果显示剂量学差异无统计学意义。
ViewRay系统的治疗床采用的是聚酯纤维复合材料而不是常规的碳纤维材料，否则无法与MR成像兼容[11]。因此，经过治疗床的射束能量衰减高达20%[12]，该系统的TPS已将此考虑在内。Chow等[13]证明TPS衰减模型与实际衰减一致，并通过移动治疗床模拟患者的位置变化，计算得出剂量差异不显著。
由于MRIdian Linac上市时间较晚，目前研究该系统QA的文献较少。Wen等[14]研究了使用MRIdian Linac设计单等中心治疗多处脑转移的照射精度和计划质量：点到点模体测试的定位精度为(1.0±0.1) mm；适形指数(CI)为1.26±0.22，均匀性指数为1.22±0.10，梯度指数为5.38±1.44；测量剂量与计算剂量的平均剂量差为(1.64±1.90)%，3%/1 mm γ通过率为96.87%。该结果证实了计划的可行性。
(2) TPS的剂量学比较：ViewRay系统作为新兴放疗设备，许多学者将其与直线加速器的计划质量进行比较研究。Wooten等[15]针对33例头颈部、胸腹部和盆腔部肿瘤采用MRIdian 60Co系统生成IMRT计划，结果表明该技术均满足靶区和OAR的剂量要求，属于临床可接受范围。但与直线加速器的IMRT计划相比，计划质量略差，尤其是OAR的低剂量区，这是因为60Co半影较大以及穿透能力较差[16]。关于60Co IMRT计划或立体定向放射治疗(SBRT)计划与直线加速器的SBRT计划的比较得出同上类似结论[10, 15, 17-19]。
上述文献中ViewRay系统采用与直线加速器相同的安全边界，鉴于ViewRay系统支持基于实时MRI可视化的门控照射技术，理论上安全边界可比直线加速器小。Park等[20]在研究MRIdian 60Co系统治疗宫颈癌时，将临床靶区(CTV)各向同性外扩1 mm得到计划靶区(PTV)，而常规加速器计划设计时，将CTV在前后方向外扩1 cm，其余方向外扩0.7 cm得到PTV，发现60Co IMRT计划优于加速器的SBRT计划，特别是小肠、直肠和膀胱等正常组织的剂量更低。该中心开展关于MRIdian 60Co进行脊柱SBRT的研究，由于剂量跌落不够大且脊柱不受呼吸运动影响，因此，即使MRIdian 60Co安全边界缩小仍不适用于脊柱SBRT治疗[21]。目前的研究普遍采用3 mm安全边界，但尚无明确的理论与实践支持。
Merna等[22]分析60Co SBRT计划与常规加速器的SBRT计划治疗体积较大的中央型肺部肿瘤，两者质量相当。当PTV体积小于10 cm3时，由于MRIdian 60Co系统的多叶准直器(MLC)叶片较宽，靶区适形性将受影响[17]。
由于MRIdian Linac上市时间较晚，目前关于该系统剂量学比较的文献较少，仅报道了QA情况。
(3) 呼吸运动管理：呼吸运动管理有关的研究主要集中在MRIdian 60Co系统。Cusumano等[23]开展的MRIdian 60Co治疗过程中胸腹部肿瘤动度的研究显示，自由呼吸状态下，头尾(CC)和前后(AP)方向的平均动度分别为(5±3) mm和(2±1) mm，分次内最高基线漂移与移位分别为16 mm (CC)和12 mm (AP)。该研究建议，对于动度小的肿瘤采用被动运动管理，对于动度大的肿瘤采取主动管理方法更为合适。呼吸运动不仅使靶区位置产生分次内与分次间变化，还引起OAR位置变化。Palacios等[8]通过评估腹部OAR(胃、小肠和十二指肠)质心位移、体积变化和戴斯相似性系数(DSC)3个几何参数，结果表明靶区附近的OAR分次间变化较大，强调了自适应计划的重要性。也有文献对呼吸运动引起的食管动度进行研究，指出呼吸运动管理对食管保护的必要性[24]。
Van Sörnsen De Koste等[25]通过治疗过程中获得的MR电影图像，研究了门控辐照的准确性。对15名肺癌、肾上腺癌和胰腺癌患者的数据分析显示，AP和CC方向的GTV质心相对PTV的位移均在5 mm以内，GTV的几何覆盖率均达到95%，且预定义阈值的提高和停止出束的延迟对GTV几何覆盖率影响很小。因此，ViewRay系统的实时追踪算法足以应对呼吸运动，无需额外的校正。
由于MRIdian Linac上市时间较晚，目前关于该系统呼吸运动管理的文献较少，仅报道了QA情况。
(4) 在线自适应放疗：MR引导放疗不仅提供了优越的软组织对比度，而且能根据肿瘤和OAR的分次内、分次间变化进行在线自适应计划。以下文献大部分研究的是MRIdian 60Co的SBRT计划，关于MRIdian Linac的文献很少。
分次间自适应放疗根据治疗当日的解剖结构重新计算原始计划，得到预测计划。若不满足剂量要求，则保持射野角度不变并优化射野注量，得到重新优化计划。Tyran等[26]回顾性评估基于图像审查的MRIdian 60Co的在线自适应SBRT放疗胰腺癌决策的可靠性。所有分次基于预测计划的在线自适应与离线自适应的决策一致性为87.5%，而仅通过医生MRI审查的在线自适应为42%。因此，只用图像审查决定是否进行自适应放疗是不可靠的。Palacios等[8]应用MRIdian 60Co进行肾上腺转移瘤SBRT，所有分次自适应计划显著提高了靶区覆盖率并保护了OAR。重新优化后，PTV的V95%≥95%的分次比例提高了31%，GTV覆盖率提高了16%。其中25%分次的靶区覆盖率没有改善，但预测计划中超出限制的OAR剂量明显下降。因此，相比非自适应计划，在线自适应计划在保证PTV剂量增加的同时，还避免了正常组织过多照射。Henke等[27-28]探讨了MRIdian 60Co在线自适应SBRT放疗腹部及中央型肺癌的潜在优势，结论同上。
为提高治疗效率，Bohoudi等[29]在MRIdian 60Co SBRT治疗局部晚期胰腺癌研究中提出一种基于人工神经网络的重新优化方法，仅在距离PTV 3 cm内重新勾画OAR，靶区覆盖率与全勾画的优化方法相当，且OAR照射剂量更少，治疗时间更短。另一种提高治疗效率的方法是减少自适应计划的次数。Henke等[30]模拟计算了应用MRIdian 60Co进行中央型肺癌在线自适应SBRT放疗的剂量学获益。该中心仅选取整个疗程的中间分次(分次6)进行自适应，将中点自适应计划与初始计划分别应用在分次6和分次10(最后一分次)的解剖结构上，发现自适应后靶区覆盖率增加(中位值5%)且超出OAR剂量限制的分次减少。
上述研究实现的是分次间在线自适应，由于不能在照射期间调整OAR轮廓并重新优化以实现分次内自适应放疗，Lagerwaard等[31]提出将原分次分为两个分次，每分次剂量为原分次的一半。则第一分次重新优化为分次间自适应计划，第二分次重新优化为分次内自适应计划。研究结果显示，分次间自适应计划对提高GTV覆盖率和保护OAR两方面均有益处，而分次内自适应计划仅起到降低OAR剂量的作用。因此该中心建议在重视OAR保护的情况下可采取该方案，否则治疗过程过长(90 min)。
(5) 初步治疗效果：华盛顿大学放疗中心较早引进MRIdian 60Co系统，分享了多年的临床经验[32-33]，总结了不同疾病部位所需采取的措施(如在线自适应、MRI摆位、电影MRI门控和离线自适应)，其中乳腺癌是最多采用电影MRI门控的，其次是腹部肿瘤，对电影MRI门控和自适应放疗的需求较大。MRIdian 60Co进行腹部肿瘤SBRT，6个月内未观察到3级及以上不良反应，且3个月和6个月的局部无进展生存率分别为95%和89.1%，1年总生存率为75%[34]。其他学者报道的对于中央型肺癌SBRT，6个月未观察到3级及以上不良反应[28]。对于头颈部肿瘤IMRT，1年无进展生存率、总生存率和局部控制率分别为95%、96%和95%[35]。因此，MRIdian 60Co引导放疗是耐受性和疗效良好的放疗手段。加州大学洛杉矶大卫格芬医学院应用MRIdian 60Co再照射复发和第二原发性头颈部肿瘤，2年总生存率和无进展生存率分别为53%和59%，说明该新技术对头颈部肿瘤再照射具有潜在的能力[36]。
MRIdian Linac引入临床使用时间不久，尚无机构提供初步治疗效果。
三、总结与展望综上所述，ViewRay磁共振引导放疗系统有望实现精准定位、精准计划、精准照射，从而成为精准放疗的最佳选择，进一步增加肿瘤放疗效益。该系统作为全球首套商用磁共振引导放疗系统，将引领图像引导放疗进入新时代。随着该系统的临床应用日益频繁，以下几个局限性值得注意，有待改进：
(1) 由于磁场的存在，次级电子受洛仑磁力而改变运动轨迹，会导致局部剂量增加，尤其是在空气—组织界面[37]。因此，有研究表明，ViewRay系统产生的皮肤以及体内空腔部位的剂量较常规加速器高[10, 17-18]。
(2) ViewRay系统产生的MRI分辨率足够清晰，可用于常规放疗流程[32]。且钆塞酸二钠(gadoxetate)顺磁性造影剂的使用使得肝部影像更加清晰，能更有效地进行摆位、跟踪肿瘤和门控治疗[38]。但0.35T的磁共振成像单元难以实现功能性成像。
(3) 由于机器本身限制，实时电影MR仅提供矢状位图像，无法在照射期间获取肿瘤及器官的左右运动情况[23]。
(4) 磁共振引导放疗实现在线自适应，增加了额外的治疗时间，这将导致治疗效率降低。将MRIdian 60Co投入临床使用的放疗中心平均花费40~69 min完成每分次治疗[8, 25-26, 28, 39]。
(5) MRIdian 60Co因为60Co半影较大以及穿透能力较差，在精确放疗如SBRT的应用方面有所欠缺，而MRIdian Linac的优势则因为研究较少从而缺乏足够的证据支持。
ViewRay系统凭借MRI软组织对比度高且无成像剂量的优点，以及可以在照射期间进行MR成像的特点，在图像引导放疗领域具有突破性的意义。随着在线MR成像技术以及软件算法在放疗方面的进步，ViewRay磁共振引导放疗系统的应用会越来越广。更快速的在线自适应放疗和更高的磁场强度下实现功能性影像，是MR图像引导加速器的未来发展趋势。
利益冲突 无作者贡献声明 应延辰负责文献搜集与论文撰写；陈华、王昊、顾恒乐、段彦华、邵琰、冯爱慧、李洪选、傅小龙负责论文讨论与修改；徐志勇指导论文撰写与定稿
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