中华放射医学与防护杂志  2019, Vol. 39 Issue (4): 274-279   PDF    
引用本文
张英杰, 徐霞, 李建彬, 段敬豪, 段益利, 胡超月, 张爱萍, 李奉祥, 王玮. PET-CT和4DCT结合定义非小细胞肺癌内生物靶区的放疗计划剂量学研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2019, 39(4): 274-279, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2019.04.006.
PET-CT和4DCT结合定义非小细胞肺癌内生物靶区的放疗计划剂量学研究
张英杰1 , 徐霞2 , 李建彬1 , 段敬豪1 , 段益利1 , 胡超月1 , 张爱萍1 , 李奉祥1 , 王玮1     
1. 山东省医学科学院 山东大学附属山东省肿瘤医院放疗科, 济南 250117;
2. 山东大学齐鲁医学院, 济南 250012
收稿日期: 2018-08-23
基金项目: 国家重点研发计划项目（2016YFC0904700）；国家自然科学基金青年基金项目（81201735）；山东省重点研发计划项目（2015GGC03022）
通信作者: 李建彬, Email:lijianbin@msn.com
[摘要] 目的 比较基于PET-CT与4DCT所构建非小细胞肺癌（NSCLC）原发肿瘤内生物靶区（IBTV）与生物靶区（BTV）、内靶区（ITV）体积差异，并分析IBTV应用于放疗计划的可行性。方法 15例NSCLC患者序贯完成3DCT、4DCT、18氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT胸部定位扫描。基于4DCT 10个呼吸时相图像勾画原发肿瘤大体肿瘤体积（GTV）并融合获得ITV。基于PET图像标准摄取值（SUV）≥ 2.0阈值勾画原发肿瘤靶区并定义为BTV。以ITV和BTV融合构建内生物靶区（IBTV），比较IBTV与ITV、BTV体积差异及空间匹配。比较基于IBTV与ITV、BTV放疗计划的剂量学参数差异。结果以中位数（四分位间距）表示。结果 ITV、BTV比较差异无统计学意义（P>0.05），而IBTV与ITV、BTV三者间差异有统计学意义（F=22.533，P < 0.05）。要包括>95%体积的IBTV，基于BTV需要外扩9.0（6.0，12.0）mm，基于ITV需要外扩10.00（7.0，12.0）mm，两者差异无统计学意义（P>0.05）。BTV与ITV的戴斯相似性系数（DSC）为0.72（0.54，0.79）。基于计划生物靶区（PBTV）或者计划内靶区（PITV）制定的调强放疗计划，仅能保证85.6%（80.5%，91.2%）的PITV或者80.2%（74.4%，87.6%）的PBTV体积达到处方剂量，而且均匀性指数（HI）和适形度指数（CI）均不理想。结论 基于PET-CT或者4DCT的放疗计划，难以保证依据ITV或者BTV外扩得到的PTV的合理剂量分布，建议参考IBTV定义PTV和制定放疗计划。
[关键词] 非小细胞肺癌     调强放疗     内生物靶区    
Dosimetric evaluation of radiotherapy planning with internal biological target volume of non-small cell lung cancer based on PET-CT and 4DCT
Zhang Yingjie1, Xu Xia2, Li Jianbin1, Duan Jinghao1, Duan Yili1, Hu Chaoyue1, Zhang Aiping1, Li Fengxiang1, Wang Wei1     
1. Department of Radiotherapy, Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250117, China;
2. School of Qilu Medicine, Shandong University, Jinan 250012, China
Fund programs: The National Key Research and Development Projects of China (grant no. 2016YFC0904700), the Natural Science Foundation of China (NSFC) (grant no. 81201735), and the Key Research and Development Projects of Shandong Province (grant no. 2015GGC03022)
Corresponding author: Li Jianbin, E-mail:lijianbin@msn.com
[Abstract] Objective To compare the size of the internal target volume (ITV), biological target volume (BTV) and internal biological target volume (IBTV) based on PET-CT and 4DCT for primary non-small cell lung cancer (NSCLC), as well as try to apply IBTV in radiotherapy planning. Methods A total of 15 patients with NSCLC were sequentially scanned by an axial enhanced 3DCT, 4DCT and 18F-FDG PET-CT in the thoracic region. The gross target volumes (GTVs) of ten phases of 4DCT images were contoured, and ITV was obtained by fusion of ten GTVs. BTV based on PET-CT images was determined by the SUV 2.0. The IBTV was defined by fusion of ITV and BTV. Planning target volumes (PTVs) based on ITV, BTV, and IBTV (PITV, PBTV, PIBTV) were obtained by ITV, BTV and IBTV with a 10-mm expansion respectively. The metrics of PIBTV, PITV and PBTV were compared, and the planning parameters of target volumes and risk organs were evaluated. Results There was no significant difference between ITV and BTV, but there was significant difference between IBTV and ITV and BTV (F=22.533, P < 0.05). To include more than 95% volume of IBTV, it is necessary to expand the margin of 9.0(6.0, 12.0)mm based on BTV or 10.00(7.0, 12.0)mm based on ITV. There was no significant difference between the two groups (P > 0.05). Dice's similarity coefficient of BTV and ITV was 0.72(0.54, 0.79). The intensity modulated radiotherapy plan based on PBTV can guarantee 85.6%(80.5%, 91.2%)of PITV to reach the prescription dose, compared with 80.2%(74.4%, 87.6%)of PBTV by the plan from PITV. Additionally, the conformity index and homogeneity index were not ideal. The dosimetric parameters of PITV and PBTV in the PIBTV plan were much better than those in PBTV-and PITV plan. Conclusions The radiotherapy plan based on PET-CT or 4DCT could not guarantee a reasonable dose distribution of PTV expanded from ITV or BTV. Thus, using IBTV for radiotherapy is advised.
[Key words] Non-small cell lung cancer     Intensity modulated radiotherapy     Internal biological target volume    

PET-CT已广泛应用于非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断与分期，并在放疗靶区的确定中发挥了重要作用，改变了NSCLC靶区的定义范围和治疗决策[1]。然而目前如何将PET-CT所显示的氟代脱氧葡萄糖(FDG)标记高代谢肿瘤范围定义为生物靶区(BTV)，仍存在很多争议，目前研究中所用到的多种依据PET构建BTV的方法尚没有达成共识，不同方法定义的靶区体积差别明显[2-3]。

PET与4D-CT结合构建的内生物靶区(IBTV)，使得NSCLC靶区有可能包含更全面的呼吸、功能信息。前期研究中，比较了PET不同阈值定义的BTV与ITV的体积、位置差异，筛选出了与基于4DCT MIP图像构建的IGTV体积、空间位置最接近的BTV阈值，为PET SUV值2.0或者最大值的20%，但是受空间匹配度较差的影响，这种BTV仍不适合直接用于放疗计划[4]。如果基于BTV或者ITV进行边界外扩的方式来包含另一靶区95%体积，则BTV或者ITV外扩后体积显著大于两者融合后构建的IBTV体积[5]。为进一步验证IBTV应用于临床放疗计划的可行性，本研究基于IBTV与BTV、ITV分别制定调强放疗计划，来比较IBTV放疗计划靶区和危及器官剂量参数的优劣。

资料与方法

1.病例入组条件：经细胞学或组织病理学证实的初治NSCLC；无PET-CT及CT增强扫描禁忌，心肺功能正常，经培训后能在平静自由呼吸状态下完成扫描；PET图像所示肿瘤标准摄取值最大值(SUVmax)≥2.5；患者自愿接受4DCT、PET-CT放疗模拟定位并签署知情同意书。

2.病例资料采集：2013年8月至2014年10月在山东省肿瘤医院放疗科行4DCT及PET-CT模拟定位扫描的15例NSCLC患者。其中男性11例，女性4例；年龄45~84岁，中位年龄67岁。腺癌8例，鳞癌6例，腺鳞癌1例；中央型5例，周围型10例；T1期3例、T2期8例、T3期2例、T4期2例。

3. 3DCT、4DCT及PET-CT定位图像扫描：患者行头颈肩联合热塑模体位固定，在平静自由呼吸状态下，采用荷兰飞利浦大孔径CT连续完成3DCT及4DCT胸部增强扫描。3DCT轴位扫描每个扫描周期为2.8 s，层厚3 mm。4DCT扫描时间>60 s，重建层厚3 mm。4DCT扫描时辅以瓦里安实时位置管理(real-time position management，RPM)系统，通过4DCT工作站将体表标志运动轨迹信号转换成呼吸运动信息，并整合到4D-CT图像资料中，将每个呼吸周期的CT图像平均分为10个呼吸时相。随即在相同定位体位及固定模具下行PET-CT扫描，图像重建采用有序子集最大期望值法(OSEM)，利用CT透射扫描数据对PET图像进行衰减矫正(CTAC)，得到PET图像和CT图像。

4.图像配准：分别将3DCT图像、4DCT图像及PET-CT图像导入MIM(MIM-6.0.4)软件系统。以定位3DCT图像为基准图像，将PET-CT的CT图像与定位3DCT图像基于灰度自动配准并辅以骨性标志手动校正，与定位3DCT统计扫描获得的4DCT图像以及与PET/CT的CT图像同机扫描得到的PET图像自动配准到这一坐标系中。

5.靶区构建：由同一位高年资放疗医师在配准图像上，勾画4DCT 10个呼吸时相图像上以肺窗条件(窗宽1 600 HU，窗位-600 HU)结合纵隔窗显示的原发肿瘤体积(GTV)，并将10个呼吸时相GTV通过布尔运算融合叠加形成ITV。在MIM软件中选定PET图像原发肿瘤为感兴趣区域(region of interest, ROI)后，软件自动计算出ROI的SUVmax，基于PET图像SUV值≥2.0阈值自动勾画PET图像原发肿瘤靶区(参照PET/CT的CT图像手动去除非原发肿瘤区域)并定义为BTV。通过布尔运算融合叠加ITV和BTV形成IBTV。进行ITV、BTV、IBTV间的体积比较。ITV、BTV、IBTV分别均匀外扩边界8 mm得到计划内靶区(PITV)、计划生物靶区(PBTV)、计划内生物靶区(PIBTV)。

6.靶区体积相关参数：分别计算IBTV与ITV、BTV以及PIBTV与PITV、PBTV之间的靶区体积比(volume ratio, VR)。使用戴斯相似性系数(Dice’s similarity coefficient，DSC)定量评估靶区A和B的相似程度，计算公式为DSC(A, B)=2(A∩B)/(A+B)，反映两靶区相互之间的匹配情况。

7.放疗计划参数：采用逆向调强放疗计划，PIBTV与PITV、PBTV的处方剂量均为60 Gy/30次，采集危及器官(OAR)剂量参数，包括患侧肺、双肺及心脏相关指标：V5(5 Gy所接受的照射体积比，以此类推)、V10、V20、V30和Dmean(平均剂量)。靶区评价指标：V50、V60、Dmean、D98%(最小剂量)、D2%(最大剂量)、均匀性指数(HI)和适形度指数(CI)。其中，HI=(D2%-D98%/D处方，其中D2%为2%靶体积受到的最低剂量，代表靶区最大剂量，D98%为98%靶体积受到的最低剂量，代表靶区最小剂量，D处方为靶区处方剂量。CI=TVRI/TV×TVRI/VRI，其中TVRI为靶区被处方剂量线所包绕体积，TV为靶区体积，VRI为处方剂量线所包绕体积。

8.统计学处理：用SPSS 23.0软件进行统计分析，计量参数不符合正态分布，以中位数(四分位间距)[M(IQR)]表示。靶区间的体积及剂量参数比较采用非参数检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1.靶区间体积比较：BTV、ITV、IBTV体积分别为32.75(13.03，49.45)、26.15(11.70，57.53)、41.08(16.67，79.07) cm3，PBTV、PITV、PIBTV体积分别为125.10(74.70，196.70)、112.40(65.90，218.60)、154.80(86.60，276.80) cm3。IBTV体积显著大于BTV、ITV(χ2=22.533，P < 0.05)；PIBTV体积显著大于PBTV、PITV(χ2=23.424，P < 0.05)。靶区间体积比列于表 1。BTV与ITV的DSC为0.72(0.54，0.79)。要包括>95%体积的ITV，基于BTV需要外扩9.0(6.0，12.0)mm；要包括>95%体积的BTV，基于ITV需要外扩100(7.0，12.0)mm，两者差异无统计学意义(P>0.05)。

表 1 IBTV与ITV、BTV的靶区间体积比 Table 1 The VR values of IBTV to ITV and BTV

2.基于BTV、ITV、IBTV制定调强放疗计划的靶区剂量学参数：如表 2~4所示，BTV计划对ITV或者ITV计划对BTV的剂量参数不理想，但HI、CI等无明显差异(P>0.05)。而IBTV计划对ITV的剂量参数HI、CI显著优于BTV计划(z=-3.408、-3.297，P < 0.05)，IBTV计划对BTV的剂量参数HI、CI也优于ITV计划(z=-3.408、-2.419，P < 0.05)。

表 2 3种放疗计划对PBTV剂量参数的影响[M(IQR)] Table 2 Effects of three radiotherapy plans on dose parameters of PBTV[M(IQR)]

表 3 3种放疗计划对PITV剂量参数的影响[M(IQR)] Table 3 Effects of three radiotherapy plans on dose parameters of PITV[M(IQR)]

表 4 3种放疗计划对PIBTV剂量参数的影响[M(IQR)] Table 4 Effects of three radiotherapy plans on dose parameters of PIBTV [M(IQR)]

3.基于BTV、ITV、IBTV制定调强放疗计划的危及器官剂量学参数：PBTV与PITV放疗计划的单侧肺、双侧肺、心脏等危及器官剂量学参数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。PBTV、PITV与PIBTV制定调强放疗计划的危及器官剂量学参数比较见表 4，PIBTV较PBTV计划患侧肺、双肺的平均受量增加了4%~7%，心脏的平均受量增加了10%~22%。IBTV计划患侧肺、双肺及心脏的平均受量参数显著大于PBTV和PITV放疗计划(χ2=11.286、16.714、16.714，P < 0.05)。基于3种放疗计划的危及器官剂量比较见表 5。

表 5 15例患者危及器官剂量参数在3种放疗计划中的差异[M(IQR)] Table 5 OAR dose parameters of 15 patients in PBTV, PITV and PIBTV IMRT plans[M(IQR)]

讨论

PET-CT定义的BTV在放疗计划中的定位仍存在很大争议，在不同研究中，多种方法定义的BTV分别被用来与GTV[6]、CTV[7]、ITV[2, 8]进行比较。此外，PET显示的肿瘤空间分辨率较差，而且受呼吸运动影响，导致BTV空间范围也难以确定。即使PET、CT同机扫描，两者所显示的肿瘤体积、空间位置仍存在着明显差异[9]。除了扫描原理因素的影响外，呼吸运动被认为是影响BTV体积、位置的重要因素，4DCT或者4D-PET-CT的呼吸运动信息补充和校正有助于BTV空间范围的确定[10-11]。然而，呼吸门控CT与呼吸门控PET所显示的靶区尽管体积相似，仍有23.1%的靶区会发生>10%的体积脱靶[12]，提示PET由于所包含的功能信息是无法由呼吸门控CT来代替的。

本研究显示，BTV与ITV的DSC为0.72(0.54，0.79)。Hanna等[8]发现，与4DCT MIP图像定义的ITV比较，依据手动勾画、SUV2.5、35%SUVmax、41% SUVmax以及2种扣本底方法的平均DSC分别为0.64、0.64、0.63、0.57、0.52、0.49，上述BTV均小于ITV体积。该结果显示BTV体积会影响BTV与ITV的DSC，而本研究根据SUV2.0构建的BTV，与ITV体积相似，而DSC也高于Hanna等[8]的研究。Callahan等[11]以SUVmax40%阈值及PETedge两种方法进行了3D与4D PET-CT的比较，发现PET/CT、PET/CTMIP、4DPET/CTMIP的靶区间DSC均值分别为0.45和0.44、0.62和0.57、0.72和0.73，随着基于PET或CT构建靶区携带呼吸运动信息的增加，两者的匹配度也得到了改善。

由于ITV与BTV体积相似，VRIBTV/ITV与VRIBTV/BTV也非常接近，分别为1.38和1.33，因此由PET-CT或者4DCT为基准来确定IBTV差别不显著。目前多数研究方法是基于ITV进行BTV空间位置的校正，而对于靶区空间位置和轮廓的双重运动信息补偿研究还很少。Molla等[13]通过类似方法进行了4D PET-CT与慢速CT构建ITV的比较。通过4DCT将PET扫描分为8个时相定义的BTV融合为ITV4D，ITV4D与慢速CT构建的ITVs融合得到ITVtotal，ITV4D/ITVtotal为0.78。本研究结果显示BTV/IBTV为0.75，略小于上述结果，可能原因为本研究构建的ITV是基于4DCT 10个呼吸时相构建的，体积要大于慢速CT构建的ITV，BTV与ITV融合后的IBTV体积也较大。本研究发现，要包括>95%体积的IBTV，基于BTV需要外扩9.0(6.0，12.0)mm。Lamb等[14]比较了纵隔淋巴结基于4D PET定义的ITV与3D PET定义的NTV，发现NTV外扩5 mm时仅能包括3/11 (27%)的ITV，外扩13 mm时能包括10/11 (91%)的ITV。

PTV边界外扩后，PIBTV仅比PITV和PBTV体积增加25%和17%。以PITV建立的调强放疗计划，显示PBTV的HI和CI均值分别为0.50和0.68，均匀性和适形度明显差于PBTV或者PIBTV计划，而且V50、V60分别为93%和80%，D98%为3 527 cGy，提示会造成计划靶区内较大比例的剂量欠缺。与此相似，以PBTV建立的调强放疗计划，会造成PITV内剂量分布均匀性、适形度差以及剂量欠缺等多方面的缺陷。以PIBTV建立的调强放疗计划，则可同时兼顾PITV和PBTV的合理剂量分布。Siva等[15]以3D PET-CT制定放疗计划，发现基于4D PET-CT的4D-PTV处方剂量覆盖体积仅为靶区的74.48%~98.58%(平均90.05%)。与此相似，本研究以PBTV制定放疗计划，PIBTV的V60中位值为87%。该结果提示了进行3D PET-CT靶区运动信息的补偿的必要性。PITV与PBTV体积近似，两者放疗计划对肺脏、心脏的受照射量无明显差异。PIBTV相对于PITV、PBTV放疗计划患侧肺脏或双侧肺脏平均受量增加了4%~7%，对于心脏的受量增加更为显著。

本研究结果表明，联合PET-CT与4DCT构建的NSCLC内生物靶区可兼顾以PET-CT定位为勾画基础的生物靶区，也可兼顾以4DCT定位为勾画基础的运动靶区。此方法一方面弥补了PET-CT定位缺失靶区运动信息的不足，同时弥补了4DCT定位缺失生物靶区的不足，最大程度的保持了肿瘤靶区的完整性。剂量学研究结果表明，对于联合PET-CT与4DCT构建的PIBTV靶区而言，PIBTV计划比PET-CT计划(PBTV)或4DCT计划(PITV)具备更好的靶区剂量均匀性、适形度与覆盖度。尽管PIBTV计划中，肺剂量受量和心脏剂量受量均有所提高，但仍在临床可接受的范围之内。

利益冲突 无
作者贡献声明 张英杰、徐霞负责数据分析和论文撰写；李建彬负责研究设计；段敬豪负责物理计划设计；段益利、胡超月、张爱萍、李奉祥、王玮负责患者入组和数据采集
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