食管癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一，多以手术治疗为主，但颈胸上段食管癌，因手术难度大，术后并发症多且疗效较差^[1-2]，因此，同期放化疗成为颈胸上段食管癌的主要治疗方式。随着调强放疗技术的广泛应用，食管癌根治性放疗时临床靶区外扩范围和选择性淋巴引流区照射成为目前研究热点。本研究对比观察颈段及胸上段食管癌选择性淋巴引流区预防照射(ENI)和累及野照射(IFI)的预后生存及不良反应发生情况，试图为颈胸上段食管癌的放射治疗靶区范围提供参考标准。

1.入组条件：2010年1月至2014年12月在本科行根治性同期放化疗者，经病理或细胞学证实均为鳞癌；能进流食或半流食；KPS评分≥70分；未合并严重内科疾病；无食管出血、穿孔等征象；疗前未发现远处脏器转移的初始治疗患者。所有患者在治疗前均签署知情同意书。

2.一般临床资料：回顾性收集行根治性调强放疗的食管鳞癌患者924例，其中颈胸上段食管鳞癌309例，接受同期放化疗者132例。132例患者中男87例、女45例，年龄39~85岁(中位数60岁)，颈段20例、胸上段112例。按照2002年美国癌症联合委员会(AJCC)分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ_A期分别有30、39、49、14例。接受ENI者71例，IFI者61例。放疗均为同期局部加量调强照射技术(SIB-IMRT)，化疗均是以铂类为基础的化疗方案。ENI组和IFI组患者的临床资料基本平衡，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 颈胸上段食管癌根治性放化疗ENI组和IFI组临床资料比较 Table 1 Comparison of clinical data between ENI and IFI group for cervical and upper thoracic esophageal cancer patients received definitive chemoradiotherapy 因素 ENI组 IFI组 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 性别   男 45 63.4 42 68.9 0.508   女 26 36.6 19 31.1 年龄(岁)   ≤60 32 45.1 34 55.7 0.222   ＞60 39 54.9 27 44.3 肿瘤长度(cm)   ≤7 60 84.5 43 70.5 0.053   ＞7 11 15.5 18 29.5 T分期   T1+2 35 49.3 23 37.7 0.181   T3+4 36 50.7 38 62.3 N分期   N0 33 46.5 26 42.6 0.657   N1 38 53.5 35 57.4 M分期   M0 51 71.8 45 73.7 0.803   M1a 20 28.2 16 26.2 TNM分期   Ⅰ+Ⅱ 39 54.9 30 49.2 0.510   Ⅲ+ⅣA 32 45.1 31 50.8 GTV体积(cm3)   ≤50 50 70.4 40 65.6 0.551   ＞50 21 29.6 21 34.4 处方剂量(Gy)   ＜62 38 53.5 42 68.9 0.072   ≥62 33 46.5 19 31.1 化疗周期数   ≤2 22 31.0 29 47.5 0.051   ＞2 49 69.0 32 52.5 注：ENI.选择性淋巴引流区预防照射；IFI.累及野照射

表 1 颈胸上段食管癌根治性放化疗ENI组和IFI组临床资料比较 Table 1 Comparison of clinical data between ENI and IFI group for cervical and upper thoracic esophageal cancer patients received definitive chemoradiotherapy

3.放疗方法：热塑体膜固定体位，CT扫描模拟定位，图像经数字化传输，三维重建进入3D-CRT计划系统(Philips 8.6)。

(1) IFI靶区范围：肿瘤靶体积(GTV)为CT显示食管壁增厚≥0.5 cm或不含气食管管腔最大直径≥1.0 cm，并参考食管钡餐造影和内镜检查结果后综合确定；临床靶体积(CTV)为GTV轴向外扩0.5~0.8 cm，上下外扩2.0~3.0 cm，并根据解剖屏障及转移淋巴结的部位进行适当的修改调整，计划靶体积(PTV)为CTV各方向外扩0.5~1.0 cm。GTVnd首先勾画临床上确认是转移的淋巴结，气管食管旁沟淋巴结短径＞0.5 cm，其余区域淋巴结短径＞1.0 cm为淋巴结转移诊断标准；CTVnd为GTVnd各方向外扩0.5 cm；PTVnd为CTVnd均匀外扩0.5~0.8 cm。

(2) ENI靶区范围：食管原发肿瘤及转移淋巴结的勾画及CTV、PTV外扩基本同IFI组。选择性淋巴引流区定义为CTV1，包括双侧锁骨上、食管旁、2区、4区、5区及7区，至隆突下3.0~4.0 cm范围，CTV1均匀外扩0.5~1.0 cm为PTV1。

(3) 处方剂量：要求95%PTV和95%PTVnd处方剂量为56~66 Gy，1.8~2.0 Gy/次，5次/周；95%PTV1处方剂量46~52 Gy，1.8~2.0 Gy/次，5次/周。

4.随访：生存时间从确诊之日开始计算，截止到死亡或随访截止日。无进展生存时间从确诊之日开始计算，截止到局部区域复发或远处转移、死亡或事件发生日或随访截止日。局部控制率包括食管原发病变及区域淋巴结的控制率。将食管原发病变局部未控或复发、区域内淋巴结复发定义为局部区域失败。胸上段食管癌患者出现的锁上淋巴结转移定义为M_1a，即归为远处转移。总失败包括局部区域失败和远处转移。

5.统计学处理：采用SPSS 19.0软件对计数资料行χ²检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率，并采用Log-rank检验，COX比例风险模型进行单因素及多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.生存分析：随访截至2017年12月底，随访时间14.2~95.8个月(中位数59.5个月)，失访1例，随访率为99.2%。全组随访满1、3、5年的例数分别为92、41、15例，全组1、3、5年局部控制率(LC)分别为70.7%、44.7%、38.0%，无进展生存率(PFS)分别为58.8%、27.8%、18.4%，总生存率(OS)分别为76.5%、43.0%、23.6%，生存曲线见图 1A。

注：ENI.选择性淋巴引流区预防照射；IFI.累及野照射 图 1 颈段及胸上段食管癌同期放化疗生存曲线  A.全组患者总生存及无进展生存；B.ENI组与IFI组放化疗后的局部控制；C. ENI组与IFI组放化疗后的无进展生存；D. ENI组与IFI组放化疗后的总生存 Figure 1 Survival curves of cervical and upper thoracic esophageal cancer patients received concurrent chemoradiotherapy A. Overall survival and progression-free survival rate for the entire group; B. Local control rate curves in ENI group and IFI group; C. Progression-free survival rate curves in the ENI group and IFI group; D. Overall survival in the ENI group and IFI group

2.生存预后的单因素及多因素分析：ENI组与IFI组LC、PFS和OS见表 2和图 1B、1C、1D。单因素分析显示，肿瘤长度≤7 cm、T₁₊₂期、N₀期、Ⅰ+Ⅱ期、ENI照射者和化疗＞3周期者，PFS及OS ENI组均显著好于IFI组，ENI组的LC显著好于IFI组。多因素分析发现，T分期、N分期和照射范围是LC、PFS和OS的独立性预后影响因素，见表 3。

表 2(Table 2)

表 2 颈胸上段食管癌患者ENI组与IFI组生存率(%) Table 2 survival rate of cervical and upper thoracic esophageal cancer patients in the ENI group and IFI group(%) 组别 局部区域控制率a 无进展生存率a 总生存率a 1年 3年 5年 1年 3年 5年 1年 3年 5年 ENI组 77.5 58.8 48.8 68.6 37.7 25.9 81.7 53.9 31.3 IFI组 64.3 29.1 26.2 47.5 17.2 3.6 70.5 31.9 16.3   注：ENI.选择性淋巴引流区预防照射；IFI.累及野照射。a两组比较，χ2=9.68、11.39、7.70，P < 0.05

表 2 颈胸上段食管癌患者ENI组与IFI组生存率(%) Table 2 survival rate of cervical and upper thoracic esophageal cancer patients in the ENI group and IFI group(%)

表 3(Table 3)

表 3 颈胸上段食管癌根治性放化疗后预后生存的多因素分析 Table 3 Multivariate analysis of survival after definitive chemoradiotherapy for cervical and upper thoracic esophageal carcinoma 观察指标 HR 95% CI P值 局部区域控制率   ENI/IFI 2.243 1.348~3.734 0.002 无进展生存率   N0/N1 1.969 1.298~2.986 0.001   ENI/IFI 1.865 1.245~2.794 0.002 总生存率   T1+2/T3+4 2.033 1.310~3.154 0.002   N0/N1 2.148 1.391~3.319 0.001   ENI/IFI 1.751 1.152~2.662 0.009   注：ENI.选择性淋巴引流区预防照射；IFI.累及野照射

表 3 颈胸上段食管癌根治性放化疗后预后生存的多因素分析 Table 3 Multivariate analysis of survival after definitive chemoradiotherapy for cervical and upper thoracic esophageal carcinoma

3.失败模式分析：治疗后共82例出现疾病未控、复发或转移，ENI组总失败率、局部区域复发率均显著低于IFI组，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 颈胸上段食管癌根治性放化疗ENI和IFI照射后的失败模式 Table 4 Failure patterns after ENI and IFI irradiation for definitive chemoradiotherapy of cervical and upper thoracic esophageal cancer 组别 总失败 局部区域复发 远处转移 例数 比率(%) 例数 比率(%) 例数 比率(%) ENI组 34 47.9 19 26.8 15 21.1 IFI组 48 78.7 28 45.9 20 32.8 χ2值 13.23 5.24 2.29 P值 0.000 0.022 0.130   注：ENI.选择性淋巴引流区预防照射；IFI.累及野照射。比率为每组对应项例数占该组总例数百分比，ENI组71例，IFI组61例

表 4 颈胸上段食管癌根治性放化疗ENI和IFI照射后的失败模式 Table 4 Failure patterns after ENI and IFI irradiation for definitive chemoradiotherapy of cervical and upper thoracic esophageal cancer

4.不良反应：ENI组≥2和≥3级的放射性食管炎和骨髓抑制发生率均高于IFI组，但ENI组和IFI组不良反应差异无统计学意义(P>0.05)，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 颈胸上段食管癌根治性放化疗ENI和IFI组的不良反应 Table 5 Toxicities after ENI and IFI irradiation for definitive chemoradiotherapy of cervical and upper thoracic esophageal cancer 不良反应 分级 ENI组 IFI组 P值 例数 比率(%) 例数 比率(%) 放射性食管炎 ≥2 28 39.4 20 32.8 0.428 ≥3 7 9.9 6 9.8 0.996 放射性肺炎 ≥2 9 12.7 8 13.1 0.940 ≥3 3 4.2 6 9.8 0.301 骨髓抑制 ≥2 45 63.4 30 49.2 0.101 ≥3 21 29.6 13 21.3 0.279 注：ENI.选择性淋巴引流区预防照射；IFI.累及野照射。比率为每组对应项例数占该组总例数百分比，ENI组71例，IFI组61例

表 5 颈胸上段食管癌根治性放化疗ENI和IFI组的不良反应 Table 5 Toxicities after ENI and IFI irradiation for definitive chemoradiotherapy of cervical and upper thoracic esophageal cancer

随着三维调强放疗技术的广泛应用，对照射靶区范围的研究也越来越受到重视。前期研究发现，选择性淋巴引流区照射(ENI)的LC明显高于累及野(IFI)组照射，但总生存率提高并不明显^[3-6]。为进一步筛选出从ENI组获益的患者，本研究对颈胸上段食管癌进行单独分析，比较两种不同照射范围(ENI和IFI)对LC和生存的影响。

本组132例均为颈胸上段食管鳞癌患者，显示ENI组的1、3、5年LC、PFS和OS均显著高于IFI组，进一步分析发现，照射范围(ENI和IFI)对LC、PFS和OS都是一个独立影响因素，说明颈胸上段食管癌根治性放化疗时给予淋巴引流区照射是能够明显获益的。同时从表 4的失败模式中可见，ENI组总失败率47.9%明显低于IFI组的78.7%(P=0.000)，进一步分层分析发现主要是由于ENI组的局部区域失败率26.8%明显低于IFI组的45.9%(P=0.022)，而两组的远处转移率分别为21.2%(15/71)和32.8%(20/61)，差异无统计学意义(P=0.130)。实际上，IFI组的20例转移者中包括锁骨上淋巴结转移者8例，因为按照AJCC第6版分期标准，胸上段食管癌出现锁骨上淋巴结转移定义为M_1a，所以，该研究结果进一步说明胸上段癌锁骨上淋巴引流区照射的必要性，与既往文献报道相一致^[8-9]，即肯定了ENI照射对颈胸上段食管癌患者的有效性。

当然也有文献报道选择性淋巴引流区照射并未较累及野照射取得更好的LC和长期生存^[10]。如Ma等^[10]比较了颈胸上段食管癌同期放化疗的ENI和IFI治疗结果，未显示出ENI治疗的优势。实际上该研究采用的两前斜野的累及野照射计划中，包括部分下颈部、锁骨上区及上纵隔区，并且有大约60%~70%的处方剂量覆盖这些区域，很可能这种不经意的照射有效地提高了累及野照射的LC，而掩盖了选择性淋巴引流区照射的益处。沈文斌等^[11]曾报道食管癌接受三维适形累及野照射时其相应淋巴结引流区所接受不经意照射剂量(IID)可有效降低照射野外的复发率，发挥了一定的预防照射亚临床病灶的作用。本组132例颈胸上段食管癌均采用同期局部加量调强照射技术，靶区的适形性及剂量分布更趋准确合理，研究结果也显示ENI较IFI照射获得了更高的LC和长期生存，因此，认为颈胸上段食管癌给予ENI照射是可行的。

ENI照射的不良反应结论不一致。易金玲等^[12]研究表明，ENI照射较IFI照射的正常组织受量明显偏高，但并无严重不良反应发生。Liu等^[13]研究发现，对于颈胸上段食管癌，IMRT照射技术的应用使剂量分布较为理想，ENI组和IFI组中≥3级放射性食管炎及肺炎的发生率未见明显增加。本研究结果同样观察到ENI组急性放射性肺炎、食管炎并未较IFI组明显增加。随着局部同期加量调强照射技术广泛的临床应用，各危及器官受量完全可以控制在正常耐受剂量范围内，尤其对颈段、胸上段病变者，所对应部位的心脏和肺体积较中下段食管癌时对应的器官体积要小得多，因此，采用ENI照射是安全的。本研究分析了LC，然而未对放疗野内、野外具体复发部位进行比较，需要进一步的完善数据，再行统计分析。

初步研究认为，颈段、胸上段食管癌在先进放疗技术广泛应用的时代，以CT扫描进行模拟定位加食管钡餐造影和食管镜检查结果确定精确的GTV和GTVnd，给予同期局部加量调强放疗计划(SIM-IMRT)，既可以完成原发病灶和转移淋巴结根治剂量放疗，又能对中上纵隔及双锁上行选择性淋巴引流区预防照射，而不增加不良反应，在取得较高LC情况下进而改善长期生存。本研究入组病例数尚较少，今后有待于多中心大宗病例进行前瞻性随机分组研究。