口干症是头颈部肿瘤放疗后严重的并发症，主要原因是放疗对唾液腺的损伤，尤其是对腮腺的损伤^[1-3]。文献报道，放疗后6个月唾液腺分泌减少40%~60%，12个月减少20%~30%^[1]。近年来对腮腺放疗剂量和体积与口干关系的研究报道较多，Eisbruch等^[4]首次报道腮腺放疗剂量和口干有明显关系。研究显示，放疗过程中腮腺体积平均缩小30%，会引起长期口干症。但是在腮腺照射剂量许可的范围内仍然有重度口干发生，说明腮腺的纹理特征存在差异^[5-7]。纹理分析是近年来医学影像分析领域的新兴工具，一些纹理指标能够区分CT图像上的相近纹理及特征变化，用于肿瘤的诊断及侵袭和转移的相关分析。Feng等^[8]报道在头颈部鳞癌放疗过程中，肿瘤和脊髓的纹理特征变化与放疗反应有关。那么腮腺纹理特征的变化是否与口干症有关，目前报道甚少。本研究通过分析23例患者在放疗过程中腮腺纹理特征的变化，研究其与口干症的关系，为预测口干严重程度提供理论依据。

1.患者资料：选择2016年2月到2017年10月收治的23例Ⅱ~Ⅳ期的头颈部肿瘤患者，其中鼻咽癌17例，口咽癌6例。所有患者均接受调强放疗，85%的患者接受了以顺铂为主的化疗。放疗期间每周观察口干严重程度，并根据放射治疗肿瘤协作组(RTOG)^[9]分级(G0~G4级)进行临床实际口干程度分级。并从放疗计划中获取每位患者双侧腮腺照射的平均剂量。患者一般资料列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 23例头颈部肿瘤患者一般资料 Table 1 General information of 23 patients with head and neck cancer 编号 年龄 (岁) 性别 分期 腮腺平均 体积(cm3) 腮腺平均 剂量(cGy) 口干 分级 1 49 男 ⅣA 32.14 3 305.50 2 2 60 女 ⅣA 11.45 2 899.00 1 3 54 男 Ⅲ 24.07 2 536.00 0 4 65 男 ⅣA 36.47 2 448.00 2 5 57 女 ⅣA 13.98 3 195.50 1 6 66 男 ⅣA 33.28 3 173.50 0 7 48 男 ⅣA 18.92 2 867.50 0 8 53 男 ⅣA 26.86 3 432.50 3 9 66 男 ⅣA 18.12 3 865.50 1 10 54 男 ⅣA 19.56 2 492.50 3 11 52 男 ⅣA 11.63 2 334.50 2 12 83 男 Ⅲ 12.44 2 056.50 1 13 47 男 ⅣA 15.64 2 577.00 2 14 68 男 Ⅱ 13.68 2 559.50 2 15 55 男 ⅣA 16.22 3 475.00 0 16 56 男 ⅣA 20.04 3 475.00 1 17 40 男 ⅣB 7.30 3 297.00 1 18 55 男 ⅣA 30.79 2 990.50 2 19 61 男 Ⅲ 14.90 2 895.00 1 20 65 男 ⅣA 13.68 2 700.50 1 21 62 男 Ⅲ 14.90 3 306.00 0 22 69 男 Ⅱ 15.99 3 296.50 1 23 60 男 ⅣA 20.04 2 614.00 1

表 1 23例头颈部肿瘤患者一般资料 Table 1 General information of 23 patients with head and neck cancer

2.临床口干评价：放疗过程中，每周对患者口干程度进行评价，并根据RTOG分级：G0，基线无变化；G1，轻度口腔干燥，轻微唾液黏厚，可能有轻微味道变化，对刺激有反应；G2，中度口干，中度唾液黏厚，味道明显改变(即需要大量的水或其他润滑剂)，对刺激反应差；G3，严重口干，无刺激，夜间经常需要醒来，饮用水；G4，急性唾液腺坏死。并将患者分为两组，轻度口干组为G0~G1；重度口干组为G2~G4。

3.放疗技术：采用德国西门子公司CTVision图像引导放疗(CTVision IGRT)，静态调强，6~10个照射野，50~54个子野。系统中自带kV级滑轨CT(CT on rail)进行图像验证，每次扫描参数相同：35 mA，120 kV，层厚1.2 mm，验证图像包括全部腮腺组织。放疗剂量：原发灶GTV 68~70 Gy/30~35次，转移淋巴结GTV_nd 60~68 Gy/30~35次，CTV1 60 Gy/30次，CTV2 50.4 Gy/30次。

4.化学治疗：同期化疗方案为顺铂60~80 mg/m²第1天+氟尿嘧啶750 mg/m²第1~5天，中位疗程数为2个疗程(疗程数范围2~3个疗程)。

5.数据采集：患者每日的CT验证图像传至MIM系统，选择每周1次，共7~8次CT图像，由同一名医生勾画出腮腺的轮廓，统一选取窗宽/窗位：50/250 HU。用MATLAB(R2013a版)创建内部分析软件，从CT图像中获取以下变量的数据：平均CT值(MCTN)、标准差(STD)、偏斜度(skewness)、峰度(kurtosis)、熵(entropy)和体积，并分析每周的变化。

6.利用MATLAB(R2013a)编写内部程序，将腮腺体积和平均CT值的变化作为变量，采用非线性逻辑分类方法建模，该模型假定口干的严重程度是由体积和平均CT值的变化来确定的，并利用K-Near Neighbour (KNN)方法^[10]对所建模型进行优化，预测口干级别。并与临床实际口干级别对比，计算准确率。

7.统计学处理：使用GraphPad Prism 7统计软件进行数据分析。用Pearson相关检验对平均CT值、体积与口干程度进行相关性分析。影像组数据每周的变化经正态性检验符合正态分布用t检验。P < 0.0为差异有统计学意义。

1.腮腺CT纹理特征的变化

(1) 腮腺体积及平均CT值的变化：腮腺体积随着放疗时间明显缩小，平均缩小46.8%±18.7%(图 1)。从第1周到最后1周，腮腺的平均CT值减少18.5 HU，相应的体积减少40.1%，偏斜度、峰度、标准差和熵变化不明显(图 2)。

图 1 腮腺在治疗过程中CT轴位的变化  A、B、C分别为第1、15、30次 Figure 1 Changes of parotid glands in CT axial position A, B and C are the 1st, 15th and 30th times, respectively

图 2 腮腺在放疗过程中CT纹理特征的变化  A.平均CT值；B.体积；C.偏斜度；D.峰度；E.标准差；F.熵 Figure 2 Change of radiomic features A.MCTN; B.Volume; C.Skewness; D. Kurtosis; E.STD; F.Entropy from the first to the last week for the PG

(2) 双侧腮腺平均CT值的变化：从第1次到最后1次双侧腮腺平均CT值发生了变化，23例中有22例平均CT值减少，范围1.6~26.6 HU，平均值为(10.2±6.3)HU，仅1例患者明显增加13.4 HU(图 3)。

图 3 23例患者放疗中同侧和对侧腮腺平均CT值的变化 Figure 3 Change of MCTN in ipsilateral and contralateral PG of 23 patients

(3) 双侧腮腺体积变化：两者变化是相似的，从放疗开始(第1次验证CT图像)到最后1次，同侧腮腺和对侧腮腺体积分别下降45.7%±17.0%和47.9%±21.1%(ρ=0.84, P < 0.001，图 4)。

图 4 双侧腮腺在放疗过程中体积的变化  A.双侧腮腺相对体积变化的关系；B.双侧腮腺体积的变化 Figure 4 Volume changes of bilateral parotid glands during radiotherapy A.Relationship between relative volume changes of bilateral parotid glands; B.Change of volume in ipsilateral and contralateral PG

(4) 其他纹理特征变化：标准差、偏斜度和峰度都有不同的变化。标准差和偏斜度呈增加趋势，但双侧存在差异；峰度呈降低趋势，但最后1周呈升高趋势(图 5)。

图 5 双侧腮腺CT纹理特征的变化  A.标准差；B.偏斜度；C.峰度 Figure 5 Changes of bilateral PG radiomic features A. STD; B. Skewness; C.Kurtosis

2.患者临床口干评价：23例患者全部完成放射治疗，放疗结束口干程度评价：GR0:6例，GR1:9例，GR2:6例，GR3:2例。根据临床反应分为两组：轻度口干(G0+G1)和重度口干(G2+G3)，轻度口干一般不需要干预，可以恢复正常；重度口干不容易恢复，需要尽早干预。治疗结束轻度口干15例(65.2%)，重度口干8例(34.8%)。

3.建立口干预测模型：该模型假定口干的严重程度(GR)是由平均CT值和体积的变化来确定的。在放疗过程中，分别对平均CT值与体积的变化进行分析，结果显示两者均与口干级别无明显相关性(P>0.05)。采用非线性逻辑分类方法建模，再利用KNN方法进行优化模型，得出模型的分类界线，公式如下：

式中，GR为预测的当周口干级别；ΔHU为预测时间(当周)腮腺的平均CT值和第1周平均CT值的差值，HU；ΔV为预测当周腮腺的平均体积和第1周体积的差值，cm³；V为第1次放疗时腮腺的平均体积，cm³。

4.验证预测模型的精准度和有效性：用随机10例放疗结束后3个月的头颈部肿瘤患者作为验证集，数据采集同建模的23例患者：从放疗过程中每周腮腺验证CT图像中获取平均CT值、体积。将数据分析，预测的每周口干级别GR和临床实际评价相比，准确率为99%(图 6)。

图 6 口干分级预测模型的建立及模型精度的验证 Figure 6 Establishment of a predicted model of classification of Xerostomia grade and verification accuracy

头颈部肿瘤预后较好，尤其是鼻咽癌经过标准方案治疗后5年生存率达80%以上，所以减轻放疗不良反应，提高生活质量是目前头颈部肿瘤放疗研究的重点课题。放射性口干症是头颈部肿瘤患者放疗后最常见的并发症，重度口干严重影响患者的生活质量。尽管调强放疗在靶区精度及降低腮腺照射剂量方面有很大的提高，但仍然有部分患者在放疗后出现重度口干，这可能与腮腺组织的个体差异有很大关系。从影像学角度考虑，可能与腮腺影像的纹理特征照射后发生变化有关。

有报道头颈部鳞癌在放疗过程中，腮腺影像的纹理特征发生变化^{[8, 11]}。本研究显示，双侧腮腺平均CT值平均减少(10.2±6.3) HU，这和Feng等^[8]的研究相符合。另外，本研究还发现腮腺平均CT值的变化和临床口干的严重程度(级别)有关，6例重度口干患者平均CT值的变化>15 HU，且每周减少>3.5 HU。提示双侧腮腺MCTN减少越多，口干程度越重，该结果和Belli等^[12]的报道相似。

上述研究仅仅从单因素(腮腺的平均CT值或体积变化)定性分析与口干程度的关系，没有进行量化评估和预测^{[7, 12]}。虽然有报道多变量分析与口干症的关系，但是没有直接的量化公式^[13]。本研究报道了平均CT值和体积变化反应了不同方面的放射影响。目前纹理分析已用于肿瘤对放疗反应的评估和预测患者生存^[14-15]。但放疗引起CT纹理特征变化的机制尚不完全清楚。体积变化可能由于脂肪组织和腺泡细胞的损伤引起^[14]。平均CT值的变化可能是腮腺组织成分和密度变化的直接结果，主要是由于腺泡细胞和脂肪组织受辐射的改变^[16-17]。有研究报道纹理特征的变化也可能是由于内部变异性，因此对纹理分析进行协调和标准化至关重要^[18]。

建立模型，在独立变量选择上，考虑到不同变量的数据波动范围影响模型的表达效率。平均CT值和体积的变化较其他参量有更大的数据涨落，标准差、偏斜度和峰度的变化没有明显的涨落幅度，因此选择这两个变量更容易提升模型精准度。另外，建模方法选择非线性逻辑分类法比文献[19]报道的线性建模方法更具有可信度。再之，建立预测模型选择头颈部肿瘤患者(17例鼻咽癌，6例口咽癌)，而没有选择单一的鼻咽癌，就是考虑建模应用的普遍性。由于选择的变量是腮腺的MCTN的变化和腮腺的体积变化，而不是剂量，这样不需要考虑靶区范围带来的干扰。

在头颈部肿瘤放疗过程中，每周临床医生根据患者主诉、体检和体征评价的口干分级存在一定的主观性和不确定性，RG模型的评估避免了主观因素，可信度高。本研究勾画腮腺轮廓时统一选取35 mA、120 kV、窗宽/窗位：50/250 HU，在此条件下腮腺结构显示清晰。Feng等^[20]的研究表明，即使对于不同人，腮腺轮廓的勾画，误差也是有限的，平均体积的误差只有1/33，重叠比例系数(fractional overlap)为0.9。同一个勾画者误差更小，符合RTOG对危及器官(OAR)勾画的要求。

当然，颌下腺和口腔小的涎腺也会影响唾液的产生，但在模拟条件下腮腺产生大部分唾液^{[1, 12]}。特别是口干分级，会受很多不明的因素影响，化疗药物也会影响涎腺的损伤。

尽管本研究选择患者在放射治疗过程中腮腺体积的变化和平均CT值的变化作为变量建立口干分级预测模型目前得出99%的精准度，但由于建模的样本量只有23例患者影像组学数据，验证模型也只有10例患者数据分析，存在局限性。该预测模型还需要大量的数据进一步验证，并且需要多中心数据验证可信度。再之，本研究CT图像的采集及分析需要很强的放射物理团队给与支持和帮助，并且需要放疗设备支持，所以在临床应用及推广方面存在一定的局限性。