在胸腹部肿瘤中，肿瘤的位置随患者呼吸而变化。根据TG76号报告^[1]，隔膜附近肿瘤的位置受呼吸影响较大，肺下叶肿瘤、肝部肿瘤和胰腺肿瘤运动在头脚方向上幅度最大。Shimizu等^[2]认为肺部肿瘤呼吸运动幅度在头脚、左右、前后方向分别可达15.9、10.0和14.6 mm; Ozhasoglu和Murphy^[3]认为静息状态下呼吸频率在16~20次/min。动态调强放疗(IMRT)中，照射野分为有限个子野，通过控制单个子野的跳数，提高靶区处方剂量的适形度和均匀性^[4]。在照射过程中，呼吸导致肿瘤位置改变，并且相邻子野切换时，照射野中叶片连续运动，每个子野照射范围不确度增大，呼吸运动和不断变化的照射野之间的相互作用将导致剂量分布发生改变。Duan等^[5]研究认为，在单个照射野中，呼吸运动导致的点剂量误差最大可达47.8%，多个射野剂量融合后的总体剂量差异最大3.5%。本研究基于呼吸运动模体，模拟患者在实际照射过程中呼吸运动和照射野之间的相互作用，通过对比分析实际剂量分布和治疗计划系统(TPS)输出剂量分布差异，研究呼吸运动对剂量分布的影响。

1.病例资料：选取2016年11月至2018年6月期间在联勤保障部队第901医院放疗中心接受治疗的肺癌患者30例，年龄49~82岁(中位年龄62岁)，中央型18例，边缘型12例。根据患者靶区体积大小分为A、B、C 3组，每组10例，靶区平均体积分别为151.5 cm³(72.0~200.2 cm³)、327.1 cm³(271.7~380.0 cm³)、583.3 cm³(498.9~684.9 cm³)。

2.计划设计：使用热塑膜和放疗定位板固定患者体位，采用荷兰飞利浦大孔径CT模拟定位机对患者进行CT扫描。将扫描的CT图像传至瑞典医科达Monaco 5.11系统进行三维重建，医师根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU) 83号报告^[6]勾画靶区临床靶区(CTV)，外扩0.5~1.0 cm获得计划靶区(PTV)。设计5野动态IMRT计划，射线类型选择6 MV X射线。PTV处方剂量为60 Gy，共30次，单次剂量2 Gy，靶区及敏感组织所受剂量均满足临床要求。将设计好的IMRT计划移植到验证模体上，创建机架归零的质量保证(QA)计划，输出等中心层面的冠状位剂量分布。

3.数据采集：将QUASAR可程控模拟呼吸运动平台放置在治疗床板上，其运动方向沿枪靶方向，准直器角度为0°，将验证模体置于该平台上，初始运动位置保持在0位，调整治疗床，使德国PTW公司探测器阵列(Octavius 729)的有效测量点位于等中心处。按照文献[7]方法，测量前，探测器阵列需预热(>6 Gy)。使用平台编辑正弦波模拟呼吸运动，其中幅度分别为0(静态)、4、8、12和15 mm，周期分别为3、4和5 s。其中周期为4 s时，需测量5次，并将剂量做叠加。将采集的剂量分布与TPS输出剂量做γ分析，标准为3 mm/3%，通过率>90%为剂量验证通过^[8-10]。将30例患者计划的静态γ通过率与不同周期、幅度状态下的呼吸运动γ通过率做差值，得到W_ijk。将准直器角度更改为90°(模拟平行于叶片运动方向的呼吸运动)，重复上述步骤。

式中，S_i为体积为i的患者计划静态γ通过率；M_ijk为体积为i的患者在j幅度和周期k下的γ通过率。

4.统计学处理：数据用x±s表示。采用SPSS 19.0软件进行分析，在A，B，C 3组中，对同幅度不同周期的3组数据分别进行Shapiro-Wilk正态性检验数据服从正态分布。若服从正态分布则进行配对t检验，否则进行Wilcoxon符号秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。将W_ijk与靶区体积做Pearson相关性分析，r>0.6为强相关，r=0.4~0.6为中度相关，r=0~0.4为弱相关，r < 0为负相关。

1.呼吸运动周期与γ通过率之间的关系：呼吸运动垂直于叶片运动方向时，A组中，呼吸运动幅度为4 mm时，周期3和4 s的γ通过率之间差异有统计学意义(Z=-2.06，P < 0.05)；呼吸运动幅度为8 mm时，周期3和4 s的γ通过率之间差异有统计学意义(Z=-1.99，P < 0.05)。C组中，呼吸运动幅度为4 mm时，周期3和5 s的γ通过率之间差异为0.39%，有统计学意义(t=2.49，P < 0.05)。呼吸运动平行于叶片运动方向，A组中，呼吸运动幅度为12 mm时，周期5 s和周期3、4 s的γ通过率之间相对差异有统计学意义(t=2.506、2.301，P < 0.05)。结果见表 1，2。

表 1(Table 1)

表 1 3组肺癌患者治疗计划在不同幅度、不同周期、垂直于叶片方向的呼吸运动条件下γ通过率比较(%，x±s) Table 1 Comparison of γ-passing rate in three groups of treatment plans under different respiratory motions with different amplitudes, different periods, and perpendicular to the direction of the leaves (%, x±s) 组别 幅度 例数 3 s 4 s 5 s A组 10 静态 99.90±0.30 99.90±0.30 99.90±0.30 4 mm 99.19±0.08a 99.77±0.46 99.11±1.35 8 mm 93.09±4.04a 94.55±3.83 92.85±5.18 12 mm 78.04±5.66 77.65±5.19 76.64±5.20 15 mm 64.02±7.05 64.36±6.81 64.11±6.36 B组 10 静态 99.77±0.49 99.77±0.49 99.77±0.49 4 mm 99.88±0.26 99.76±0.31 99.35±0.88 8 mm 95.75±2.20 96.40±2.09 95.26±2.51 12 mm 83.23±4.70 83.32±4.70 71.83±5.28 15 mm 71.83±5.28 72.49±5.16 71.93±5.07 C组 10 静态 99.52±0.47 99.77±0.49 99.77±0.49 4 mm 99.46±0.49b 99.43±0.44 99.15±0.49 8 mm 96.59±1.82 95.98±1.50 99.30±2.19 12 mm 83.27±4.01 83.29±3.02 82.88±4.19 15 mm 75.84±4.70 75.61±4.15 75.61±4.15 注：a与同组周期为4 s的呼吸运动相比较，z=-2.06、-1.99，P < 0.05；b与同组周期为5 s的呼吸运动相比较，t=2.49，P < 0.05；A组.靶区体积72.0~200.2 cm3；B组.靶区体积271.7~380.0 cm3；C组.靶区体积498.9~684.9 cm3; z为秩和检验的检验值

表 1 3组肺癌患者治疗计划在不同幅度、不同周期、垂直于叶片方向的呼吸运动条件下γ通过率比较(%，x±s) Table 1 Comparison of γ-passing rate in three groups of treatment plans under different respiratory motions with different amplitudes, different periods, and perpendicular to the direction of the leaves (%, x±s)

表 2(Table 2)

表 2 3组肺癌患者治疗计划在不同幅度、不同周期、平行于叶片方向的呼吸运动条件下γ通过率比较(%，x±s) Table 2 Comparison of γ-passing rate in three groups of treatment plans under different respiratory motions with different amplitudes, different periods, and parallel to the direction of the leaves (%, x±s) 组别 幅度 例数 3 s 4 s 5 s A组 10 静态 99.57±1.14 99.57±1.14 99.57±1.14 4 mm 97.96±2.04 98.20±1.80 97.99±1.45 8 mm 93.92±2.57 93.68±2.90 91.90±3.29 12 mm 81.08±3.81a 79.60±3.94a 80.60±3.19 15 mm 69.74±2.99 70.07±3.52 68.71±3.96 B组 10 静态 99.89±0.35 99.89±0.35 99.89±0.35 4 mm 99.28±1.12 99.29±1.32 99.36±1.09 8 mm 93.89±2.43 94.50±2.57 93.56±1.98 12 mm 81.60±6.76 80.35±6.18 79.84±4.69 15 mm 70.61±7.56 69.54±6.79 69.07±7.43 C组 10 静态 99.96±0.13 99.96±0.13 99.96±0.13 4 mm 99.38±0.86 99.49±0.75 99.56±0.64 8 mm 95.76±2.28 95.19±2.34 94.91±2.25 12 mm 84.29±5.56 84.05±5.60 84.63±6.14 15 mm 74.71±6.46 73.10±9.32 73.67±5.72 注：a与同组周期为5 s的呼吸运动相比较，t=2.506、2.301，P < 0.05；A组.靶区体积72.0~200.2 cm3；B组.靶区体积271.7~380.0 cm3；C组.靶区体积498.9~684.9 cm3

表 2 3组肺癌患者治疗计划在不同幅度、不同周期、平行于叶片方向的呼吸运动条件下γ通过率比较(%，x±s) Table 2 Comparison of γ-passing rate in three groups of treatment plans under different respiratory motions with different amplitudes, different periods, and parallel to the direction of the leaves (%, x±s)

2.呼吸运动幅度和γ通过率的关系：由表 1和表 2可见，两种呼吸运动方向下，A、B、C 3组中，呼吸运动幅度为4、8 mm时，平均γ通过率缓慢降低，但仍>90%；幅度超过8 mm时，γ通过率将显著降低；幅度为12 mm时，平均γ通过率 < 85%；幅度达15 mm时，平均 < 70%。

3.靶区体积与γ通过率的关系：W_ijk和两方向的呼吸运动幅度全呈负相关, r < 0；垂直于叶片运动方向，幅度为12 mm时，W_ijk和靶区体积呈中度负相关，r=-0.44；幅度为15 mm时，W_ijk和靶区体积呈强负相关，r=-0.66~-0.64。平行于叶片运动方向，幅度为4 mm时，W_ijk和靶区体积呈中度负相关，r=-0.47~-0.44；其余多数呈弱负相关。由表 1、表 2可见，随着A、B、C 3组靶区平均体积的增大，γ通过率逐渐升高。

4.剂量叠加与分次剂量平均γ通过率的关系：由表 3可见，在30例患者计划中，呼吸运动周期为4 s时，在两种方向下的呼吸运动中，5次剂量叠加的γ通过率将高于5次剂量的平均γ通过率，但差异无统计学意义(P>0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 30例肺癌患者治疗计划在不同幅度、不同方向的呼吸运动上5次测量剂量的平均和叠加γ通过率比较(%) Table 3 Comparison of the average of the five measured doses and the composited γ-passing rate of 30 treatment plans in respiratory motions of different amplitudes and directions (%) 运动方向 4 mm 8 mm 12 mm 15 mm 平均 叠加 平均 叠加 平均 叠加 平均 叠加 垂直于叶片 99.68a 99.75 95.75a 95.86 81.65b 81.98 70.82b 71.38 平行于叶片 99.05a 99.34 94.64b 95.21 81.75b 82.33 70.90b 71.96 注：与同幅度叠加比较，az=-3.11、-3.41、-2.73;bt=-9.22、-7.50、-7.11、-9.36、-5.95, P < 0.05; z为秩和检验的检验值

表 3 30例肺癌患者治疗计划在不同幅度、不同方向的呼吸运动上5次测量剂量的平均和叠加γ通过率比较(%) Table 3 Comparison of the average of the five measured doses and the composited γ-passing rate of 30 treatment plans in respiratory motions of different amplitudes and directions (%)

5.呼吸运动对γ分析的影响：对30例计划的剂量分布进行γ分析发现，两种呼吸运动方向下，γ分析未通过的点中，热点分布于沿呼吸运动方向的靶区边缘外侧，冷点分布于沿呼吸运动方向的靶区边缘内侧，剂量梯度较大处容易产生剂量实施误差，靶区内侧高剂量区域几乎不受影响，并且冷点与热点随着呼吸运动幅度增大而增加。

呼吸运动导致实际照射剂量与计划输出剂量之间产生差异，主要是由呼吸运动的模糊效应和肿瘤运动与叶片运动之间的相互影响效应所导致^[11-14]。模糊效应在肿瘤的运动方向上对剂量分布产生影响，这种效应通常会给靶区边缘带来过量照射。在动态IMRT中，多叶光栅在对射束调制过程中，叶片在高剂量区运动缓慢，而在低剂量区快速运动，实现高剂量梯度的目的，然而该调制过程加剧了剂量分布的不确定性。在临床中，由于患者在实际治疗过程中，呼吸幅度和周期都是在变化之中，通常对靶区进行外扩或采用慢速CT、4DCT技术来确定肿瘤运动范围^[1]，只要整个疗程中不出现明显的脱靶，靶区处方剂量就不会受到影响，这样就避免或降低了模糊效应及相互影响效应对靶区剂量分布的影响。

呼吸运动幅度对靶区剂量影响较大，且主要影响呼吸运动方向上靶区边缘的剂量分布，这与费振乐^[13]、Xie等^[15]研究结果相似，但其研究只考虑单方向的呼吸运动，本次研究加入了靶区体积、呼吸运动周期、多分次剂量叠加以及平行于叶片运动方向呼吸运动对靶区剂量分布的影响。本次研究发现，当呼吸运动垂直于叶片运动时，呼吸周期对剂量分布的影响较小。呼吸运动平行于叶片运动方向时，相互影响效应增大，不同周期间γ通过率差异较高，同时呼吸周期与出束时间相比非常短^[15]，多数周期之间差异无统计学意义。受模糊效应的影响，随着呼吸幅度的增大，偏移出照射野的靶区体积占靶区总体积的百分比增大，靶区外进入照射野的体积增多，靶区边缘内侧冷点和外侧热点数量升高。W_ijk和靶区体积大小呈负相关，即随着靶区体积的增大，剂量分布差异缩小。由于呼吸运动方向上靶区边缘长度存在差异，研究中两个方向上的γ通过率与靶区体积相关性大小并无一致性。当呼吸幅度超过8 mm时，两方向上的呼吸运动平均γ通过率将 < 90%，剂量验证将不能通过，患者的处方剂量受到严重影响。多次照射后，叠加剂量的γ通过率整体高于单次剂量的平均γ通过率。单次照射后，靶区内剂量分布有微小的差异，但多次照射后，该差异会被弥补，靶区剂量因呼吸运动而被均匀化，γ通过率将升高。

临床中，通常采用对靶区外扩的方法防止靶区脱靶，但更多的正常组织将进入照射野，危及器官剂量将会升高。本次研究将为肺部肿瘤治疗提供临床参考意见。靶区外扩时，医师不但要考虑靶区在不同方向上的呼吸运动幅度^[16]，还需要考虑靶区体积的大小。

总之，通过分析不同呼吸运动的状态对动态IMRT剂量分布的影响，为肺部肿瘤的放射治疗提供个性化指导，尽量降低呼吸运动带来的剂量实施误差，提高剂量实施的精准性。