目前，肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。85%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC)，22%的NSCLC患者初次诊断时已伴有脑转移，且其中70%存在多发转移病灶^[1-3]。在临床上，NSCLC多发脑转移患者一般基本不具有手术治疗指征，且有效治疗的药物较少、疗效不佳^[4]。采用全脑放疗(WBRT)联合靶向药物治疗虽然能够提高NSCLC多发脑转移灶的控制率，但并不能延长患者的总生存期，且增加了患者神经系统不良反应的风险^[5]。立体定向放射治疗(SRS)联合靶向药物或免疫治疗，能够在保证疗效的同时，规避患者临床治疗的远期不良反应，受到越来越多的临床医生和患者的认可和接受，成为NSCLC多发脑转移患者临床治疗的重要手段之一^[6-7]。

射波刀放射治疗(CKRS)颅内病灶时，采用双正交X射线管对患者头部进行实时曝光成像，通过颅骨配准进行病灶定位、追踪治疗，能够实现治疗误差控制在0.95 mm范围以内，减小患者正常脑组织损伤^[8]。但由于CKRS采用单次大分割照射，使得肿瘤周围正常脑组织接受较高的辐射剂量，容易引起患者脑功能性损伤，甚至出现坏死现象。本研究对天津医科大学肿瘤医院射波刀中心已治疗的20例NSCLC多发脑转移患者的CKRS物理计划进行回顾性设计及分析，评价不同治疗计划的质量、效率及剂量分布差异，从而为临床实施CKRS治疗提供一定的参考依据。

1.临床资料：收集2017年12月至2018年12月天津医科大学肿瘤医院接受射波刀立体定向放疗的20例多发脑转移非小细胞肺癌患者，其中男性14例，女性6例；包含46个靶区，单个靶区体积0.85~9.62 ml (中位4.72 ml)；CKRS给予患者靶区剂量14~30 Gy(中位22 Gy)，分次1~3次(中位2次)。本研究经天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准，已取得患者的知情同意并签署知情同意书。患者基本情况见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 20例(46个靶区)NSCLC多发脑转移患者资料 Table 1 20 cases (46 target areas) of multiple brain metastasis with NSCLC 项目 例数 构成比(%) 靶区数目   2 14 70.0   3 6 30.0 单靶区体积(ml)   ＜1 12 26.1   1~5 28 60.9   5~10 6 13.0 单靶区直径(cm)   ＜1 10 21.7   1~3 27 58.7   ＞3 9 19.6 病灶部位   额叶左侧 8 17.4   额叶右侧 7 15.2   颞叶左侧 5 10.9   颞叶右侧 2 4.3   枕叶左侧 6 13.0   枕叶右侧 9 19.6   小脑左侧 6 13.0   小脑右侧 3 6.5 注：NSCLC.非小细胞肺癌

表 1 20例(46个靶区)NSCLC多发脑转移患者资料 Table 1 20 cases (46 target areas) of multiple brain metastasis with NSCLC

2.定位扫描：患者采取仰卧位，利用热塑面网进行固定定位。在Philips大孔径16排CT (荷兰飞利浦公司)下进行患者全颅扫描，扫描层厚设置为1.5 mm。采用Siemens 1.5 T MRI(德国西门子公司)进行T1增强的患者全脑扫描，扫描层厚设置为1.5 mm。在射波刀治疗计划系统(Multiplan 4.0.2)中进行MRI与CT扫描序列进行融合配准。

3.靶区及OARs定义：临床医师在CT/MRI融合图像上进行肿瘤靶区(GTV)勾画，并在三维方向上外扩1.6 mm形成计划靶区(PTV)。危及器官(OARs)的勾画包括眼球、眼晶状体、视神经、视交叉、脑干、垂体及全脑等。

4.治疗计划设计：采用MultiPlan 2.0.5计划系统(美国Accuray公司)对每例患者分别采用单靶区多计划和多靶区单计划设计方式进行CKRS治疗计划逆向优化设计。每例患者的两种治疗计划均采用同一准直器，处方剂量赋值相同等剂量线(65%~70%)并保证其覆盖95%以上的PTV体积。OARs单次分割限制剂量包括：脑干最大剂量＜15 Gy、V₁₀＜0.5 cm³；视通路(包括视神经、视交叉)最大剂量＜10 Gy、V₈＜0.2 cm³；通过Beam Intersection设置实现治疗计划路径规划中避免射束通过眼晶状体，保证患者眼晶状体最大辐射剂量＜1 Gy ^[9]。

5.治疗计划评价指标：本研究基于PTV及其周围正常脑组织(PTV+3为PTV三维方向上均匀外扩3 mm并扣除PTV的正常脑组织；PTV+6为PTV+3三维方向上均匀外扩3 mm并扣除PTV+3的正常脑组织)和OARs所受辐射剂量、适形指数(CI)、总治疗节点数和机器跳数对治疗计划临床实施效果及质量进行对比评估；对计划参数采用相对下降量=(单靶区多计划-多靶区单计划)/单靶区多计划×100%进行比较。

6.统计学处理：采用SPSS 19.0统计软件进行分析。剂量及计划参数经正态性检验符合正态分布，数据用x±s表示，采用配对样本t检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. PTV周围正常脑组织及OARs受照剂量比较：从表 2患者PTV及其周围正常脑组织的剂量分布结果可以看出，采用多靶区单计划方式进行NSCLC多发脑转移肺癌患者CKRS治疗计划设计可以使PTV周围正常脑组织受照剂量平均下降1.13%~6.39% (t=-5.28~5.40, P＜0.05)，从而降低了放射性脑损伤甚至脑坏死的发生风险。从表 3患者OARs剂量参数对比结果可以看出，同样采用多靶区单计划方式设计所得治疗计划可以降低OARs受照剂量，特别是患者脑干最高剂量和平均剂量分别下降了1.62%和5.57% (t=5.04、1.09，P＜0.05)，从而使患者的OARs得到更好地保护，提升了患者的生活质量。

表 2(Table 2)

表 2 20例NSCLC多发脑转移患者CKRS两种计划中PTV及其周围正常组织结构的剂量分布(%, x±s) Table 2 Dose distribution of PTV and normal brain tissue in CKRS plans for 20 cases of multiple brain metastasis with NSCLC (%, x±s) 靶区 剂量 单靶区多计划 多靶区单计划 相对下降量 t值 P值 PTV 平均剂量 91.47±2.03 91.51±2.60 - -1.00 0.33 最低剂量 79.14±2.68 76.82±5.86 2.97±1.37 2.10 0.03 PTV+3 最高剂量 82.70±10.46 79.24±9.28 3.53±1.84 5.40 ＜0.01 平均剂量 69.13±8.17 67.14±8.46 2.98±1.91 2.15 0.03 最低剂量 36.24±5.42 35.21±5.25 4.81±1.58 6.74 ＜0.01 PTV+6 最高剂量 59.75±9.02 59.07±8.21 1.62±0.49 1.18 0.02 平均剂量 44.69±8.15 43.18±7.39 3.49±0.66 3.66 ＜0.01 最低剂量 35.46±5.81 33.82±4.64 4.43±0.42 -5.28 ＜0.01 注：NSCLC.非小细胞肺癌；CKRS.射波刀放射治疗PTV+3为不包含PTV在内的PTV周围直径3 mm范围内正常脑组织；PTV+6为不包含PTV+3在内的其周围直径3 mm范围内正常脑组织；表中剂量数据为该剂量占计划全局最高剂量的百分比；“-“表示多靶区单计划没有下降

表 2 20例NSCLC多发脑转移患者CKRS两种计划中PTV及其周围正常组织结构的剂量分布(%, x±s) Table 2 Dose distribution of PTV and normal brain tissue in CKRS plans for 20 cases of multiple brain metastasis with NSCLC (%, x±s)

表 3(Table 3)

表 3 20例NSCLC多发脑转移患者CKRS两种计划中OARs剂量学参数(%，x±s) Table 3 Dosimetric parameters of OARs in CKRS plans for 20 cases of multiple brain metastasis with NSCLC (%, x±s) 器官 剂量 单靶区多计划 多靶区单计划 相对下降量 t值 P值 脑干 最高剂量 21.57±3.02 21.02±2.34 1.62±1.13 5.04 0.04 平均剂量 11.49±4.27 10.85±4.45 5.57±4.56 1.09 ＜0.01 垂体 最高剂量 14.10±7.56 13.56±5.87 2.63±1.38 -3.77 0.04 平均剂量 7.16±2.81 6.88±2.35 6.91±3.94 0.49 ＜0.01 视交叉 最高剂量 14.90±6.05 14.41±5.93 3.29±0.98 -4.21 0.02 平均剂量 6.08±3.29 5.92±2.38 5.63±2.58 -1.71 ＜0.01 视神经 最高剂量 12.90±4.83 11.34±4.56 6.71±2.95 -1.21 ＜0.01 平均剂量 9.49±2.91 8.97±3.98 8.53±3.54 6.07 ＜0.01 晶状体 最高剂量 1.60±0.52 1.62±0.79 - -0.88 0.64 平均剂量 1.19±0.79 1.17±0.65 - -1.47 0.57 注：NSCLC.非小细胞肺癌；CKRS.射波刀放射治疗；视交叉、视神经和晶状体剂量包括双侧组织；“-”表示多靶区单计划没有下降；表中剂量数据为该剂量占计划全局最高剂量的百分比

表 3 20例NSCLC多发脑转移患者CKRS两种计划中OARs剂量学参数(%，x±s) Table 3 Dosimetric parameters of OARs in CKRS plans for 20 cases of multiple brain metastasis with NSCLC (%, x±s)

2.CKRS治疗计划参数比较：从表 4中结果可以看出，两种不同设计方式所得治疗计划CI相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。这表明采用单靶区多计划或多靶区单计划的设计方式均能实现对PTV的适形治疗。而采用多靶区单计划实施治疗时，总照射节点数和总MUs低于单靶区多计划，分别平均下降了4.63% (t=1.87，P＜0.05)和1.06%(P>0.05)。因此，在进行多发脑转移患者CKRS治疗时，采用多靶区单计划的设计方式实施临床治疗，执行时间要低于单靶区多计划。

表 4(Table 4)

表 4 20例NSCLC多发脑转移患者CKRS两种计划的评价参数(x±s) Table 4 Evaluation parameters of CKRS plans for 20 cases of multiple brain metastasis with NSCLC (x±s) 项目 CI 照射节点 总机器跳数(MU) 单靶区多计划 1.10±0.12 113±26 12 774.83±3 056.42 多靶区单计划 1.10±0.09 108±22a 12 719.26±2 945.37 注：NSCLC.非小细胞肺癌；CKRS.射波刀放射治疗；CI.适形指数；a与单靶区多计划比较，t=1.87，P＜0.05

表 4 20例NSCLC多发脑转移患者CKRS两种计划的评价参数(x±s) Table 4 Evaluation parameters of CKRS plans for 20 cases of multiple brain metastasis with NSCLC (x±s)

随着医疗水平的提升，NSCLC患者的生存期不断延长，脑转移瘤已成为其晚期重要临床表现之一。已有研究表明，约有80%的脑转移肿瘤患者会同时出现1~3个转移灶^[10]。目前，针对脑转移瘤的主要治疗方式有外科手术、全脑放疗和立体定向放射治疗等^[11-13]。Chang等^[14]的研究表明，与WBRT相比，单独采用SRS可提高颅内肿瘤的局部控制率，同时避免出现远期神经认知功能障碍，改善患者的生活质量。Rades等^[15]回顾性对比分析了采用SRS或WBRT治疗的脑转移瘤患者(靶区数目＜3个，靶区直径＜4 cm)，结果表明，SRS组中位生存期和1年的局部控制率优于WBRT组。Zeng等^[16]调查研究表明，有68%的放射肿瘤学专家认为1~3个脑转移是单独采用立体定向放射外科(SRS)治疗的理想数量。Murovic等^[17]对比分析了1~3例脑转移患者和≥4例脑转移患者只接受CKRS的疗效，结果表明二者中位生存期(OS)均为13个月，没有明显差异，因此表明采用CKRS治疗脑转移患者能够有效提高其生存率和肿瘤局部控制率。

CKRS可以有效缩短治疗时间，减少临床治疗次数，实现对脑转移病灶单次大剂量治疗照射的同时最大限度地降低病灶周围正常脑组织及OAR的受辐照剂量。这样不仅能够避免临床严重放射性损伤，而且可以提高患者病灶的局部控制率。本研究通过对20例NSCLC多发脑转移患者进行单靶区多计划与多靶区单计划的不同CKRS治疗计划设计及分析研究，结果表明，采用多靶区单计划的实施治疗计划设计方式，能够在保证临床治疗效果的同时，有效地降低PTV周围正常脑组织及OARs所受辐射剂量。在治疗计划参数评估方面，采用两种不同方式设计所得CKRS治疗计划都具有较好地CI指数，且二者无明显的差异，即两种计划设计方式均能使PTV得到较为理想的剂量分布。在治疗计划的临床实施方面，采用多靶区单计划的治疗计划设计能够降低治疗MUs，减少总治疗节点数。这表明采用多靶区单计划的设计方式一定程度上可以缩短患者临床治疗时间。

值得注意的是，当多转移病灶存在尺寸及体积差异时，需要选择多准直器(准直器个数≤3个)组合方式实现多靶区单计划的CKSR治疗计划设计，但是在采用第3代及以下版本的CyberKnife系统(G3)进行临床实施治疗时，需要技师进行人工手动操作实现准直器更换，给治疗带来一定复杂性，且延长了治疗时间。因此，综合考虑临床操作的便捷性及安全性，在多转移病灶具有相同尺寸及体积条件下，可以采用多靶区单计划方式进行NSCLC多发脑转移患者CKSR治疗计划设计。

综上所述，采用CKRS进行多发脑转移NSCLC患者临床治疗时，采用多靶区单计划的设计方式能够在保证剂量分布及治疗效果的同时，有效降低患者脑组织及OARs放射性损伤，缩短临床实施治疗时间。而两种计划设计的临床疗效研究仍需收集追踪更多病例及其临床随访记录进行进一步地讨论，以便建立可靠的临床数据库，为开展多发脑转移NSCLC患者临床治疗提供更为有益的参考。

志谢: 感谢天津医科大学肿瘤医院科研项目(B1715)对本研究的资助

利益冲突  无

作者贡献声明  于旭耀负责设计研究方案，收集数据后统计并起草论文；袁智勇负责协助提供符合入组病例；李丰彤、董洋负责患者物理计划进行优化和评估；宋勇春、王晓光、王平指导、监督试验进行，修改论文