目前非手术治疗食管癌的模式中，放化疗综合治疗是主要治疗方式。欧洲肿瘤放射治疗协作组(RTOG)8501^[1]临床研究使同步放化疗成为美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的非手术食管癌患者的首选治疗模式。然而，8501研究中，综合治疗组中只有68%可以完成同步化疗。鉴于患者体质、年龄、靶区等临床因素，我国部分食管癌患者同样不能耐受或拒绝同步放化疗，因此，选择合适的放疗和化疗联合模式是目前研究的重点之一。针对这类患者设计了诱导化疗+调强放疗(IMRT)±巩固化疗模式，并进行了疗效及影响因素分析。

1.入组条件：经病理或细胞学确诊的非手术食管鳞癌患者；年龄≥18岁；无法耐受(靶区较大，双肺V₂₀≥28%)或拒绝同步放化疗；有完整临床资料；均接受IMRT且1个周期的诱导化疗；既往无癌症病史且为首次抗肿瘤治疗；无严重心、肝、肾等影响治疗完成的合并症。

2.一般临床资料：收集2010年1月到2014年8月山西省肿瘤医院收治的810例食管癌患者，符合入组条件的108例，其中男性73例，女性35例，年龄39~74岁(中位年龄63岁)。均行序贯化放疗，即诱导化疗1个周期+放疗±巩固化疗，放疗剂量均≥60 Gy, 其中82例患者至少接受了1个周期巩固化疗。108例中合并内科疾病45例，其中心脑血管疾病36例，糖尿病11例，慢性支气管炎4例，5例同时合并两种及以上内科疾病。采用2010年非手术治疗食管癌临床分期标准^[2]进行分期，Ⅰ期20例，Ⅱ期45例，Ⅲ期43例(表 1)。本研究通过医院伦理委员会论证，患者均签署了知情同意书。

表 1(Table 1)

表 1 108例食管鳞癌患者一般临床资料及单因素分析结果 Table 1 General clinical data and univariate analysis results of 108 patients with ESCC 观察指标 例数 构成比(%) 生存率(%) 中位生存时间(月) χ2值 P值 局部控制率(%) 中位局部控制时间(月) χ2值 P值 1年 3年 5年 1年 3年 5年 性别 0.607 0.436 1.107 0.293   男 73 68.5 75.3 49.3 26.2 33 72.3 56.2 50.9 -   女 35 31.5 80 54.3 41.9 51 76.2 63.3 63.3 - 年龄(岁) 1.000 0.317 2.699 0.100   ＜63 48 44.4 72.9 45.8 30.3 28 70.3 56.2 50.9 -   ≥63 60 55.6 80.0 55.0 31.9 53 75.7 60.9 59.0 - 部位 4.726 0.193 4.409 0.221   颈段 10 9.2 60.0 40.0 26.7 14 60.0 60.0 60.0 -   胸上段 37 34.3 89.2 62.2 44.5 60 80.7 69.4 69.4 -   胸中段 56 51.9 69.6 44.6 25.9 25 68.9 53.0 45.9 39   胸下段 5 4.6 80.0 60.0 40.0 44 80.0 40.0 40.0 25 T分期 11.432 0.01 9.684 0.021   T1 18 16.7 94.4 77.8 64.8 - 94.4 88.1 73.5 -   T2 31 28.7 77.4 54.8 37.2 39 74.2 58.1 58.1 -   T3 30 27.8 73.3 50.0 27.9 29 82.3 59.6 59.6 -   T4 29 26.8 69.0 31.0 13.3 19 65.5 34.4 34.4 19 N分期 20.155 ＜0.001 12.230 0.002   N0 34 31.5 85.3 76.5 59.7 - 85.0 82.0 75.5 -   N1 53 49.1 75.5 45.3 26.1 28 73.4 54.6 51.6 -   N2 21 19.4 66.7 23.8 0 19 55.3 27.9 27.9 17 临床分期 21.834 ＜0.001 12.793 0.002   Ⅰ 20 18.5 90.0 85.0 85.0 - 90.0 85.0 80.0 -   Ⅱ 45 41.7 80.0 55.6 31.4 40 81.9 65.1 61.8 -   Ⅲ 43 39.8 67.4 30.2 10.9 19 57.3 38.3 35.1 18 近期疗效 7.293 0.007 14.207 ＜0.001   CR 81 75.0 86.4 58.0 33.1 53 83.4 67.1 62.0 -   PR+NR 27 25.0 48.1 29.6 24.7 12 44.4 33.3 33.3 9 放疗剂量(Gy) 2.564 0.109 0.108 0.742   ≤62 24 22.2 70.8 33.3 22.2 19 70.2 54.3 54.3 -   ＞62 84 77.8 78.6 56.0 35.3 49 74.6 59.6 55.3 - 巩固化疗 5.076 0.024 0.053 0.819   有 82 75.9 80.5 53.7 36.9 51 72.7 58.6 53.9 -   无 26 24.1 65.4 42.3 14.7 15 76.6 57.9 57.9 - 注：CR.完全缓解；PR.部分缓解；NR.无缓解。“-”表示发生事件(死亡或复发)未超过全部病例的50%

表 1 108例食管鳞癌患者一般临床资料及单因素分析结果 Table 1 General clinical data and univariate analysis results of 108 patients with ESCC

3.放疗方法：所有患者均采用IMRT技术，诱导化疗前1周内或诱导化疗中进行放疗定位，化放疗间隔时间1~18 d，中位间隔时间10 d，选择性淋巴结区域照射，常规剂量分割方案(1.8~2 Gy/次，每周5次)。靶区勾画：① GTV为食管原发病灶，结合各种检查所显示的肿瘤范围而定，转移淋巴结命名为GTV_nd，纵隔淋巴结GTV_nd的勾画标准为短径≥1.0 cm，特殊部位如食管旁、气管食管沟淋巴结短径≥0.5 cm，或局部区域小淋巴结，但≥3个。② CTV为GTV和GTV_nd前后左右外放0.8 cm, 外放后按解剖屏障调整，GTV上下方向外放3~4 cm，或在有淋巴结肿大转移的CT层面的上下各外放1.5~2 cm。③ PTV为CTV均匀外放0.5 cm，总剂量60~66 Gy。另设淋巴结转移率较高的相应淋巴结引流区域：颈段及胸上段食管癌包及锁骨上淋巴引流区、食管旁、2区、4区、5区、7区的淋巴结引流区，胸中段食管癌包及食管旁、2区、4区、5区、7区淋巴结引流区，胸下段食管癌包及食管旁、4区、5区、7区及胃左、贲门周围的淋巴引流区，总剂量50~60 Gy。要求处方剂量覆盖95%PTV体积，危及器官受量：全肺平均剂量≤16 Gy，V₂₀≤30%，V₃₀≤20%，V₅≤60%，心脏V₃₀≤40%，V₄₀≤30%，脊髓最大剂量 < 45 Gy。

4.化疗方法：本组患者全部接受1个周期诱导化疗，其中只行诱导化疗未巩固化疗者26例，巩固化疗周期数列于表 2，中位巩固化疗周期数为2周期。化疗方案：99例采用TP方案(紫杉醇135~175 mg/m²，第1天静脉滴注；顺铂75 mg/m²，第1~4天静脉滴注)，9例采用FP方案(替加氟800~1 000 mg/d，第1~5天静脉滴注；顺铂75 mg/m²，第1~4天静脉滴注)。

表 2(Table 2)

表 2 108例食管鳞癌患者“诱导化疗+IMRT±巩固化疗”多因素分析结果 Table 2 Multi-factor analysis results of 108 patients treated with induction chemotherapy combined with IMRT with or without consolidation chemotheropy 因素 总生存 局部控制 HR(95%CI) P值 B值 SE值 HR(95%CI) P值 B值 SE值 T分期 0.856~1.772 0.263 0.208 0.186 0.826~1.982 0.270 0.235 0.224 N分期 1.110~3.165 0.019 0.628 0.267 0.972~3.597 0.061 0.660 0.333 TNM分期 0.581~2.478 0.622 0.182 0.370 0.466~2.556 0.840 0.080 0.439 有无巩固化疗 0.295~0.892 0.018 -0.667 0.282 0.507~2.100 0.931 0.075 0.362 近期疗效 0.313~0.944 0.030 -0.609 0.282 0.171~0.578 ＜0.001 -1.110 0.310

表 2 108例食管鳞癌患者“诱导化疗+IMRT±巩固化疗”多因素分析结果 Table 2 Multi-factor analysis results of 108 patients treated with induction chemotherapy combined with IMRT with or without consolidation chemotheropy

5.疗效评价：主要观察生存率(OS)及局部控制率(LC)。近期疗效评价采用1989年万钧等^[3]提出的食管癌放射治疗后近期疗效评价标准，判断时间延长到放疗后3月；不良反应根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.0)评价, 包括放射性食管炎、放射性肺损伤及血液学、胃肠道反应。

6.统计学处理：采用SPSS 24.0软件进行分析。Kaplan-Meier法计算OS、LC并Log-rank法检验和单因素预后分析，Cox回归模型多因素预后分析，计数资料比较用χ²检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.治疗完成情况及疗效：所有患者均完成放射治疗计划及1周期诱导化疗，随访截止时间为2018年8月31日，随访率97.2%，随访时间满1、3、5年者分别为108、108和64例。完全缓解率(CR)75%，部分缓解率(PR)23.1%，无缓解(NR)1.9%。全组1、3、5年OS分别为76.9%、50.9%、32.3%，中位生存时间37个月；1、3、5年LC分别为73.6%、58.5%、54.9%，巩固化疗组1、3、5年OS分别为80.5%、53.7%、36.9%(表 1，图 1)。局部复发大部分发生在诊断后2年内，其中60.8%发生在诊断后1年内，87%发生在2年内。

图 1 108例食管鳞癌患者“诱导化疗+IMRT±巩固化疗”生存曲线(A)与局部控制曲线(B) Figure 1 Survival curve (A) and local control curve (B) of 108 patients treated with induction chemotherapy combined with IMRT with or without consolidation chemotheropy

2.影响OS及LC的单因素和多因素分析：单因素分析显示，T分期、N分期、TNM分期、近期疗效、有无巩固化疗对OS有明显影响。同样，T分期、N分期、TNM分期、近期疗效与LC均显著相关(表 1)。多因素分析显示，N分期、近期疗效和是否巩固化疗是影响OS的因素，近期疗效与LC相关(表 2，图 2)。巩固化疗周期数对OS的差异无统计学意义(P>0.05，表 3)。为排除病例选择性偏差，进一步比较有无巩固化疗两组患者间的临床资料，除性别外，其他因素均有可比性(P>0.05，表 4)。

图 2 食管鳞癌患者近期疗效(A)、有无巩固化疗(B)、不同N分期(C)的生存曲线比较 Figure 2 Survival curve comparison of short-term efficacy (A), consolidation chemotherapy (B) and differentNstages (C)

表 3(Table 3)

表 3 108例食管鳞癌患者巩固化疗周期对预后的影响 Table 3 The influence of consolidation chemotherapy cycle on prognosis of 108 patients 巩固化疗周期数 例数 构成比(%) 生存率(%) 中位生存时间(月) χ2值 P值 局部控制率(%) 中位局部控制时间(月) χ2值 P值 1年 3年 5年 1年 3年 5年 1 21 25.6 71.4 52.4 39.3 39 0.045 0.833 60.3 49.3 49.3 25 1.196 0.274 2~3 61 74.4 83.6 54.1 35.7 51 77.0 61.9 55.4 - 1~2 49 59.8 75.5 49.0 30.3 33 1.508 0.219 64.4 55.6 50.2 - 1.236 0.266 3 33 40.2 87.9 60.6 46.9 53 84.8 63.2 59.7 - 注：“-”为仍有超过半数患者局部控制，故不能计算中位局部控制时间

表 3 108例食管鳞癌患者巩固化疗周期对预后的影响 Table 3 The influence of consolidation chemotherapy cycle on prognosis of 108 patients

表 4(Table 4)

表 4 108例食管鳞癌患者是否行巩固化疗病例一般资料比较 Table 4 Comparison of general data of 108 patients with or without consolidation chemotherapy 因素 无巩固化疗 有巩固化疗 χ2值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 年龄(mqu) 0.496 0.481    < 63 10 38.5 31 37.8   ≥63 16 61.5 51 62.2 性别 7.185 0.007   男 12 46.2 61 74.4   女 14 53.8 21 25.6 部位 1.879 0.384   颈段 2 7.7 8 9.8   胸上段 10 38.5 27 32.9   胸中段 14 53.8 42 51.2   胸下段 0 0 5 6.1 T分期 2.653 0.485   T1 7 26.9 11 13.4   T2 7 26.9 24 29.3   T3 6 23.1 24 29.3   T4 6 23.1 23 28.0 N分期 0.386 0.825   N0 7 26.9 27 32.9   N1 14 53.8 39 47.6   N2 5 19.2 16 19.5 TNM分期 0.484 0.799   Ⅰ 6 23.1 14 17.1   Ⅱ 10 38.5 35 42.7   Ⅲ 10 38.5 33 40.2 近期疗效 0.608 0.436   CR 18 69.2 63 76.8   PR+NR 8 30.8 19 23.2 注：CR.完全缓解；PR.部分缓解；NR.无缓解

表 4 108例食管鳞癌患者是否行巩固化疗病例一般资料比较 Table 4 Comparison of general data of 108 patients with or without consolidation chemotherapy

3.不良反应：全组未见由于不良反应或一般情况恶化被迫中断放疗者，无4~5级急慢性不良反应。有2例放疗后局部狭窄明显，其中1例行内镜下食管支架植入，1例进行了反复多次的内镜下扩张(表 5)。

表 5(Table 5)

表 5 108例食管鳞癌患者“诱导化疗+IMRT±巩固化疗”的不良反应(例) Table 5 Adverse reactions of 108 patients treated with induction chemotherapy combined with IMRT with orwithout consolidation chemotheropy 不良反应 急性反应 晚期反应 1级 2级 3级 1级 2级 3级 放射性食管炎 43 38 8 0 0 2 胃肠道反应 47 8 7 0 0 0 放射性肺损伤 12 5 1 2 0 2 血液学反应 21 55 13 0 0 0

表 5 108例食管鳞癌患者“诱导化疗+IMRT±巩固化疗”的不良反应(例) Table 5 Adverse reactions of 108 patients treated with induction chemotherapy combined with IMRT with orwithout consolidation chemotheropy

本组病例包含了非手术分期Ⅰ~Ⅲ期患者，取得了很好的疗效，3年生存50.9%，5年生存32.3%，分析有以下几方面原因：首先，所有患者均行IMRT。研究证明，IMRT有效提高了靶组织的剂量，不论OS、LC还是不良反应方面均明显优于二维放疗及三维适形放疗^[4-5]。其次，全部患者均行1个周期的双药诱导化疗，并且全组75.9%的患者进行最少1个周期的巩固化疗。Wong和Malthaner^[6]收集了13个随机临床试验，发现放化疗联合与单纯放疗治疗食管癌相比，虽然增加了不良反应，但生存明显获益。

对食管癌放化疗后巩固化疗报道较少，Kim等^[7]的研究报道放化疗后的巩固化疗没有影响OS，中位OS 25.5和12.3个月(P=0.114)，然而，将接受巩固化疗的食管鳞癌患者根据以下因素分为两组：①吸烟>20包/年。②吞咽困难评分> 2分。③无进展生存(PFS)≤5个月。④无病生存(DFS)≤10个月，无或仅有1个因素的患者为低风险组，有2个或以上因素的患者为高风险组。低分险和高风险组的中位OS分别为30.4和14.0个月(P=0.001)。与未接受巩固化疗的患者相比，低风险组有更好的生存获益，中位生存30.4和12.0个月(P=0.002)，而高风险组患者并没有从巩固化疗中获益，两组中位生存14.0和12.0个月(P=0.828)，认为在低风险组患者中，放化疗后的巩固化疗可能有效。罗辉等^[8]认为巩固化疗通过不间断的细胞毒作用，对潜在的放射范围以外的亚临床灶有控制意义，抑制肿瘤细胞增殖，从而延缓肿瘤复发转移。

本研究中有无巩固化疗两组患者生存差异较大，中位OS分别为51和15个月(P=0.024)，但进一步比较有无巩固化疗两组患者间的临床资料，除性别外，其他因素均有可比性。考虑在临床工作中，只有放疗后不良反应能耐受、一般状况好(PS评分≤ 2)，吞咽困难改善明显的患者，才进行巩固化疗，但由于此为回顾性研究，这些因素记录不完整，未能纳入统计分析，且本研究未接受巩固化疗的患者例数较少，仅26例，对结果也造成一定影响，有必要进行进一步研究。

RTOG 8501研究中，同期放化疗组中有64%的患者出现3级以上不良反应，10%出现4级以上不良反应^[1]。本组采用“诱导化疗1周期+IMRT±巩固化疗”模式，所有患者均完成1周期诱导化疗和放疗计划，75.9%的患者至少完成1周期巩固化疗。3级不良反应发生率25%，药物干预后均不影响治疗，未见4级及以上不良反应发生。该模式避免同期放化疗的不良反应相加，不良反应低，放疗完成率高，患者耐受性好，且疗效不下降，对于无法耐受或拒绝同步放化疗的患者，显示了其优势。

本研究治疗模式为“诱导化疗1周期+IMRT±巩固化疗”，诱导化疗的周期数较少，但化放疗间隔时间最长18 d，中位间隔时间10 d，在第2个化疗周期前放疗已经开始。91.7%患者使用TP方案化疗，而紫杉醇可使细胞中止于对放疗敏感的G₂和M期，具有显著的放射增敏作用，化放疗序贯进行增加细胞的杀灭，一定程度避免后续复发转移后治疗耐药问题。

张安度等^[9]及李雪等^[10]的研究均提示食管癌放疗处方剂量60 Gy组与大于或小于60 Gy组相比，生存情况最优，为最适宜的放疗剂量。本研究患者放疗剂量均≥60 Gy，放疗剂量≤62 Gy及＞62 Gy对OS及LC均无明显影响，可见放疗剂量可适当降低，减轻放疗不良反应但不影响疗效。

综上所述，食管鳞癌“诱导化疗1个周期+IMRT±巩固化疗”能获得较好疗效，且不良反应能耐受，可作为无法耐受或拒绝同步放化疗食管鳞癌患者的一种治疗选择。加入巩固化疗可能有助于延长一些患者生存期，有必要进行进一步研究。

利益冲突  无

作者贡献声明  杜文静负责病例收集、随访及数据统计分析、论文撰写；顾晓斌、李杰负责数据审核和论文修改；高献书负责研究方案的设计、论文撰写指导；武雪勤负责随访及病例收集及数据统计分析