腹股沟淋巴结是阴茎癌淋巴结清扫术后常见的转移部位，转移一旦出现，难于治愈并预后不良, 而且多合并疼痛和局部出血等症状。主要治疗手段包括挽救性手术、单纯放疗、同步放化疗、联合化疗和姑息对症治疗等。但是最优治疗方案及顺序仍未明确。有学者认为对于不可手术或难于完整切除(R0)的腹股沟淋巴结转移同步放化疗可作为有效的治疗手段^[1]。因此，本研究回顾性分析顺铂和氟尿嘧啶联合化疗方案与放疗同步治疗阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移的疗效，试图探讨顺铂联合5-氟尿嘧啶(DF)化疗同步放疗的治疗效果并分析其预后相关因素。

1.临床资料：湖北省肿瘤医院2009年2月至2015年12月，共收治阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移患者23例，均符合以下标准：术后腹股沟淋巴结转移，转移淋巴节固定，不少于2个，单个直径>4 cm。术前术后均未行放疗，全组卡氏评分≥70，无其他脏器和部位淋巴结转移, 所有病例均由病理诊断为阴茎鳞癌。腹股沟淋巴结转移灶经活检病理或穿刺细胞学证实。所有病例治疗前先完成以下全部检查：病史及体检、胸部CT、电子内镜、腹部彩超、血常规、肝肾功能、电解质、血糖、心电图、骨扫描和颅脑磁共振成像(MRI)。

2.治疗方法：患侧腹股沟淋巴结，累及区域采用6 MV X射线照射45~50 Gy，受累淋巴结根据病灶深浅及大小选择6~12 MeV电子线，加量10~20 Gy，分次量均为1.8~2 Gy。放疗设备采用直线加速器(瑞典医科达公司)。

放疗开始第1天给予顺铂+5-氟尿嘧啶(DF)方案化疗静脉给药，采用顺铂75 mg/m²，第1天，5-Fu 750 mg/m²，第1~5天；每3周1次，连续6周。放化疗期间每周观察患者的血常规变化，每3周复查肝肾功能及心电图。

3.疗效评价：所有患者治疗前后均行CT增强或MRI扫描检查用以评价疗效。疗效标准采用实体肿瘤反应评价标准(Recist)1.1标准。不良反应分级采用美国放射治疗协作组(RTOG)放射损伤分级标准。疼痛评价采用数字评分法，用0~10的数字代表不同程度的疼痛, 0为无痛, 10为剧痛。随访统计1、2年生存率。所有病例随访期3年，治疗结束1年内每2个月复查1次。所有患者无失访，随访率100 %。中位随访时间为18个月。随访截止到2018年12月。

4.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行统计处理。生存时间和局部控制率通过Kaplan-Meier分析计算。使用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，判断影响预后因素，计数资料采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.临床特点：23例患者术后出现腹股沟淋巴结转移的中位时间为6.1个月(2~31个月)，并且22例患者在术后16个月内复发；单侧腹股沟淋巴结转移的患者为16例，双侧为7例。转移灶最大径10 cm，最小径4.0 cm, >6 cm 8例，＜6 cm 15例。不同的分化程度级别G₁、G₂和G₃分别为5、11和7例。术后病理分期N₁、N₂、N₃分别为5、9、9例；术后T分期为T₁、T₂、T₃、T₄分别为1、5、10、7例。有淋巴结包膜外侵者8例。

2.疗效评价：23例患者放疗结束后1个月复查CT，完全缓解(CR)6例，部分缓解(PR)9例，稳定(SD)6例，疾病进展(PD)2例，客观缓解率(CR+PR)为65.2%(15/23)。1年局部控制率(CR+PR+SD)为63% (95%CI：35~78)。患者放疗剂量为50~66 Gy，中位剂量为60 Gy。低剂量组13例放疗剂量在50~58 Gy，高剂量组10例放疗剂量为58~66 Gy。低剂量组和高剂量组的局部缓解率分别为46.1%、70.0%，差异有统计学意义(χ²=9.28，P < 0.05)，但1年局部控制率两组差异无统计学意义(P>0.05)。

1、2年生存率分别为21.3%、5.1%；腹股沟淋巴结转移后中位生存期为6.3个月(95%CI:3.4~8.1)。治疗后患者局部疼痛较前明显缓解, 治疗后疼痛强度评分均值与治疗前比较显著降低(6.1±1.8 vs. 2.6±0.9)，差异有统计学意义(t=11.5，P＜0.05)。7例治疗前局部破溃出血患者治疗后出血缓解。其中1例患者在治疗后31个月死于非肿瘤因素，而其他患者在24个月内死于肿瘤进展(PD)，其中腹股沟局部进展14例，远处转移8例。

3.不良反应：治疗过程中，部分患者出现不同的不良反应，3及4级血液不良反应发生率为30.4%(7/23)，3及4级肠道不良反应为13.0%(3/23)，严重下肢水肿为17.3%(4/23)。

4.影响生存的预后因素：单因素分析结果表明，初诊时的T分期，N分期及组织学分级及治疗剂量等因素中，只有N分期、T分期及组织学分级与总体生存预后相关(表 1)。Cox多因素分析结果表明，N分期及组织学分级是影响治疗后生存的独立预后因素(P < 0.05, 表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 23例阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移患者单因素分析结果 Table 1 Univariate analysis of 23 patients with postoperative inguinal lymph node metastasis 项目 例数 中位生存期(月) 95%CI P值 T分期   T1+T2+T3 16 11 7.56~14.43 0.001   T4 7 5 4.32~7.67 N分期   N1+N2 14 9 3.50~14.50 0.030   N3 9 5 3.53~6.46 组织学分期   G1+G2 16 10 4.87~14.10 0.016   G3 7 4 2.43~6.50 放疗剂量(Gy)   50~58 13 6 3.72~10.30 0.120   >58~60 10 8 4.35~13.90 淋巴结包膜外侵   有 8 5 2.38~7.21 0.470   无 15 10 7.81~11.20

表 1 23例阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移患者单因素分析结果 Table 1 Univariate analysis of 23 patients with postoperative inguinal lymph node metastasis

表 2(Table 2)

表 2 23例阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移患者Cox多因素分析结果 Table 2 Cox multivariate analysis of 23 patients with postoperative inguinal lymph node metastasis 因素 β值 Wald值 RR 95%CI P值 T分期 0.22 0.08 1.51 1.01~3.42 0.07 N分期 1.92 4.86 7.02 3.88~10.11 0.01 组织学分期 1.36 6.41 2.15 1.33~3.43 0.02

表 2 23例阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移患者Cox多因素分析结果 Table 2 Cox multivariate analysis of 23 patients with postoperative inguinal lymph node metastasis

腹股沟淋巴结状态是影响阴茎癌腹股沟淋巴结清扫术后生存率的重要因素，根据治疗方式的不同，阴茎鳞癌淋巴结清扫术后腹股沟淋巴结转移的概率为16%~45%^[2]，文献报道术后腹股沟淋巴结转移大多出现在术后1到2年内，并且腹股沟淋巴结转移的出现是预后不良的重要指征^[3]。在本研究中，22/23的患者出现腹股沟转移是发生在术后16个月内；并且转移部位以单侧居多；分化程度以G₂和G₃为多；N分期及T分期以T_3~4及N_2~3为主，显示局部晚期患者可能更容易在术后出现腹股沟淋巴结转移。

在本研究中，清扫术后腹股沟淋巴结转移灶经DF方案同步放疗的有一定缓解率，达到65.2%(15/23)。而国内外对于阴茎癌腹股沟淋巴结转移DF方案同步放化疗治疗效果尚少有报道，对阴茎癌术后淋巴结，Graafland等^[4]采用联合化疗行挽救性治疗，13例患者中仅2例获得缓解^[4]。但需要提到的是，在Ⅱ期临床试验中采用紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂三药联合未行同步放疗的条件下，在术前新辅助化疗时，可获得高达50%的缓解率，但在术后淋巴结转移的挽救治疗中疗效尚有待研究^[5]。除了局部控制，同步放化疗对疼痛和出血也有一定效果，治疗后患者局部疼痛较前明显缓解, 疼痛强度评分均值与治疗前比较显著降低。

阴茎癌双侧腹股沟淋巴结转移患者易出现远处转移，被认为是联合化疗的指征^[6-7]。本研究中双侧腹股沟淋巴结转移7例，治疗后局部缓解率为42%，但治疗后远处转移4例，局部进展1例，失败原因主要是远处转移，这显示对于双侧腹股沟淋巴结转移全身性治疗更为重要。而顺铂单药同步增敏放疗对于远处转移控制较差，联合化疗同步放疗较单药同步对于双侧腹股沟转移患者可能更能改善生存，但重度不良反应发生率会增加。

研究显示，放射治疗剂量和疗效具有一定相关性^[8]。本研究还分析了放疗剂量与客观缓解率的关系，显示肿瘤放疗剂量58~66 Gy组放疗后客观缓解率高于50~58 Gy，但同时出现下肢水肿的概率也增高。而腹股沟淋巴结转移灶剂量增高未能改善1年及2年的局部控制率。

本研究中患者经DF方案同步化疗后1、2年生存率仅为21.3%、5.1 %；腹股沟淋巴结转移后中位生存期为6.3个月(95% CI：3.4~8.1)。与Graafland等^[4]报道类似，淋巴结转移的患者清扫术后再出现腹股沟淋巴结复发提示患者预后极差，此类患者中位生存期仅为4.5个月。本研究结果还显示，远处转移仍是死亡的主要原因。

本研究中，放化疗后的不良反应包括血液不良反应、肠道反应及下肢水肿。有研究报道，下肢放疗联合腹股沟淋巴结清扫下肢水肿发生率可达67.6%^[9]，高于本研究的52.1%。可能因为下肢水肿，特别是放疗后下肢水肿，属于晚期反应，并且阴茎癌生存期短而随访时间更短的缘故。而仅行腹股沟淋巴结清扫术未行腹股沟放疗的患者，水肿发生率仅为34%。因此，下肢水肿是术后同步放化疗的主要并发症。但阴茎癌淋巴结清扫术后能够再次行手术挽救的患者比例<5%^[3]。故而同步放化疗仍是清扫术腹股沟转移重要的挽救性治疗手段。

为了判断腹股沟淋巴结转移发生后的相关预后因素，进行了单因素方差分析，显示N分期及T分期及组织学分级与总体生存预后相关。随后的多因素分析结果表明，其中的N分期及组织学分级是影响治疗后生存的独立预后因素。而目前尚无关于腹股沟淋巴结转移后治疗的预后因素的相关报道，但有研究显示对于阴茎癌手术患者，腹股沟淋巴结的状态是预后的重要因素。文献报道阴茎癌术前单侧腹股沟转移淋巴结>2个，5年生存率为50%^[10]；术前双侧转移5年生存率为10%，说明N分期是影响阴茎癌患者生存的预后因素。除了N分期外，研究显示淋巴结包膜侵犯也是重要的预后因素，如存在包膜侵犯，阴茎癌腹股沟淋巴结清扫术后5年生存率可低至10%^[11-12]。并且在相同组织类型的头颈鳞癌，淋巴结包膜外侵犯是局部复发和总体生存的重要影响因素^[13]。但在本研究中未见到包膜外侵对生存的影响，可能是由于样本偏少。

总之，本研究的结果显示，DF方案同步放疗是阴茎癌术后腹股沟淋巴结转移治疗的有效手段，有较高的缓解率，对于控制患者出血疼痛症状有一定效果，但治疗后的生存率未见明显提高。

利益冲突  无

作者贡献声明  罗波、张曲负责资料收集和论文撰写；邓康俐、崔殿生提出研究方向；熊治国、魏少忠指导论文写作和修改