目前，手术切除仍然是早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的首选治疗手段。然而，少数患者由于高龄或合并心脏病、慢性阻塞性肺疾病而无法耐受手术。随着图像引导技术的发展，对于这些患者，体部立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)已成为首要的治疗策略。美国放射治疗肿瘤协作组(RTOG)0618^[1]和日本临床癌症研究协作组(0403)^[2]发起的临床试验表明，与手术患者相比，Ⅰ期NSCLC行SBRT治疗的3年总生存率(overall survival, OS)分别为85%和76%。Chang等^[3]对纳入STARS和ROSEL项目的病例进行汇总分析，结果表明Ⅰ期NSCLC行SBRT与手术治疗的疗效基本相同。然而，对于T₂N₀M₀期NSCLC患者，SBRT的临床疗效及不良反应尚未明确。本研究旨在探讨SBRT治疗T₂N₀M₀期NSCLC患者的临床疗效及不良反应。

1.患者资料：回顾性分析2012年2月至2016年11月期间在同济大学附属上海市肺科医院和中国科学院大学附属肿瘤医院经病理确诊为T₂N₀M₀期NSCLC并同意接受SBRT治疗的30例患者。入组标准：病理或细胞学诊断为NSCLC；经CT、MRI、超声、PET/CT等检查，确诊为T₂N₀M₀(根据国际抗癌联盟UICC第7版)；既往未接受过治疗；年龄18岁以上；东部肿瘤协作组(ECOG)PS评分0~2分；确诊后同意行SBRT治疗。

2.放射治疗：患者仰卧位，真空垫固定，利用4DCT采集不同时相CT图像。图像传至Raystation计划系统进行靶区勾画。大体肿瘤体积(GTV)由一位经验丰富的肿瘤放疗医生在CT扫描图像的肺窗下勾画。使用增强CT的软组织窗对GTV进行修正，避免将邻近的血管或胸壁组织包括在GTV内。在横断位、矢状位和冠状位上修正GTV。内靶区(ITV)由不同呼吸时相下勾画的GTV合并而来。PTV是在ITV的基础上考虑摆位误差、模拟定位与分次治疗间的器官位置移动等因素，在ITV左、右和前、后方向外放0.5 cm且上、下方向外放1.0 cm的基础上形成。参考美国国家综合癌症网络(NCCN)指南，根据肿瘤部位决定处方剂量，肿瘤临近中央的患者每次分割剂量减小。给予处方剂量50~60 Gy，每次5~12.5 Gy，4~10次照射。处方剂量必须包绕95%的PTV体积，90%的处方剂量线必须包绕99%的PTV体积，处方剂量必须包绕99%的ITV体积和100%的GTV体积。

3.随访：OS和肿瘤特异性生存(cause-specific survival, CSS)从诊断的第1天至死亡或最后一次随访计算。无进展生存(progression-free survival, PFS)从诊断的第1天至肿瘤进展(包括局部复发、淋巴结和远处转移)计算。SBRT治疗后2年内每3个月随访1次，第3年至第5年每6个月随访1次，从第6年开始每12个月随访1次。随访包括病史、体格检查、胸部和上腹部CT扫描、锁骨上淋巴结超声检查。如有必要，进行PET-CT检查，以确认任何可疑病变。

4.疗效评价与不良反应观察：根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)评价和记录肿瘤反应及复发情况。局部复发定义为SBRT放疗区域内肿瘤进展。区域复发定义为肺门、纵隔或锁骨区出现肿瘤。远处复发定义为非区域淋巴结转移、胸膜播散、原发肿瘤对侧肺叶出现分离的癌结节、肺/胸膜外转移等。根据美国国家癌症研究所(NCI)的常见药物不良反应分级标准(NCI CTCAE 4.0)，对SBRT治疗相关的不良反应进行分级及记录。

5.统计学处理：采用SPSS 22.0软件进行数据分析。利用Kaplan-Meier绘制生存曲线。

1.患者的临床及病理特征：共纳入30例NSCLC患者(男24例，女6例)。中位年龄77岁(范围60~86岁)。中位随访时间为18.4个月(3.3~57.7个月)。肿瘤最大直径1.30~5.95 cm(7例患者肿瘤 < 3 cm，但累及脏层胸膜)，中位3.7 cm。肿瘤位于右肺上叶10例、右肺中叶1例、右肺下叶5例，左肺上叶9例、左肺下叶5例。见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 30例NSCLC患者临床资料 Table 1 The characteristics of 30 NSCLC patients 项目 例数 构成比(%) 年龄(岁)   ＜65 6 20.0   ≥65 24 80.0 性别   男 24 80.0   女 6 20.0 病理   腺癌 5 16.7   鳞癌 13 43.3   非小细胞肺癌未分类 7 23.3   其他 5 16.7 肿瘤大小(cm)   ≤5 27 90.0   ＞5 3 10.0 肿瘤位置   右上肺 10 33.3   右中肺 1 3.3   右下肺 5 16.7   左上肺 9 30.0   左下肺 5 16.7 Charlson合并症指数   2 15 50.0   3 9 30.0   4 4 13.3   5 1 3.3   6 1 3.3 吸烟史   有 22 73.3   无 8 26.7 不能手术原因   年龄 13 43.3   慢性阻塞性肺病 10 33.3   脑血管疾病 0 0   心血管病 2 6.7   其他合并症 1 3.3   拒绝 4 13.3 注：NSCLC.非小细胞肺癌

表 1 30例NSCLC患者临床资料 Table 1 The characteristics of 30 NSCLC patients

2.疗效分析：30例患者1、2、3年的局部控制率分别为100%、94.4%和94.4%，区域控制率分别为84.2%、72.1%和54.1%，远处控制率84.6%、72.4%和64.3%，OS分别为92.2%、92.2%和80.6%，PFS分别为70.2%、54.1%和40.6%，CSS分别为95.7%、95.7%和83.7%(图 2)。观察期间，2例患者(6.7%)死于肺癌，局部复发1例(3.3%)，区域复发7例(23.3%)，远处失败7例(23.3%)。其中，区域复发合并远处转移4例。

3.不良反应：大多数患者的不良反应较轻(表 2)。20例患者(66.7%)出现1级放射治疗相关不良反应：呼吸困难、胸痛、疲劳、咳嗽、食管炎或肺炎。其中，4例患者出现2级放射性肺炎，1例患者出现4级放射性肺炎。无肋骨骨折发生。

表 2(Table 2)

表 2 30例NSCLC患者的不良反应(例) Table 2 Complications among the 30 NSCLC patients 不良反应 0级 1级 呼吸困难 28 2 胸痛 27 3 疲乏 28 2 骨折 30 0 咳嗽 24 6 放射性肺炎a 21 4 放射性食管炎 27 3 注：NSCLC.非小细胞肺癌; a5例患者≥2级

表 2 30例NSCLC患者的不良反应(例) Table 2 Complications among the 30 NSCLC patients

SBRT是不能手术的早期NSCLC患者首选治疗方案。然而，用于T₂N₀M₀期NSCLC治疗的临床疗效及不良反应尚不清楚。虽然国外有小样本的研究报道，但国内研究尚未见报道。本研究对在同济大学附属上海市肺科医院和中国科学院大学附属肿瘤医院30例T₂N₀M₀期NSCLC患者行SBRT治疗的疗效和不良反应进行回顾性分析。研究结果表明，对于T₂N₀M₀期NSCLC，SBRT与手术切除一样有较好疗效。放疗后与放疗相关不良反应轻微，患者耐受性好。

手术切除是早期NSCLC患者的标准治疗。van Rens等^[4]对797例pT₂N₀M₀期NSCLC患者进行回顾性研究，结果提示术后2年和3年OS分别为68%和59%。在本研究中，T₂N₀M₀期NSCLC患者行SBRT治疗后OS(3年OS为80.6%)优于上述报道。Chang等^[3]的研究显示，SBRT可能成为可手术治疗的Ⅰ期NSCLC的选择之一。他们将58例T_1~2A(< 4 cm)N₀M₀可手术的NSLCL患者随机分为SBRT治疗组(31例)和手术组(27例)。SBRT治疗组3年OS优于手术组(79% vs. 80%，P=0.037)。SBRT治疗后患者获得与手术相似的生存，这可能是因为肿瘤接受精确的高剂量照射，且相邻正常组织受照射剂量较低，不良反应小相关。此外，有研究提示SBRT刺激肿瘤坏死因子α和CD8+ T细胞介导的免疫表达，有利于隐匿性区域微转移灶的清除^[5]。另外，大多数SBRT患者在接受高生物剂量放射治疗的同时，区域淋巴结也接受了显著的辐射剂量，通过消除亚临床微小病灶防止局部复发^[6]。Eriguchi等^[7]发现可手术的T₂N₀M₀期NSCLC患者行SBRT治疗后3年OS和CSS分别为74%、82%。Onimaru等^[8]研究提示T₂N₀M₀期患者行SBRT治疗3年OS为67.9%。这些结果跟外科切除研究报道的结果相似^[3]，但比本研究结果要低。这可能与入组患者的数量、纳入标准(如患者功能状态评分、合并症)不同等有关。

注：+表示删失数据 图 1 30例NSCLC患者SBRT治疗后Kaplan-Meier生存曲线 Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for 30 patients with NSCLC after SBRT

近20年来，SBRT在T₂N₀M₀期NSCLC以及更大肿瘤^[9-10]的治疗中广泛应用。放射性肺炎是其最常见的不良反应，但其中大多数为1级或2级放射性肺炎，临床症状轻微。2级及以上放射性肺炎的发生率低于8%^[11-12]。为了降低T₂N₀M₀期NSCLC患者SBRT治疗后放射性肺炎的发生率，Onimaru等^[9]建议在计划靶区体积≥100 cm²的情况下，尽量给予50 Gy/4次的放疗剂量。Verma等^[13]对肿瘤≥5 cm的NSCLC(T₂N₀M₀ 89例，T₃N₀M₀ 3例)行SBRT治疗中发现，与每日放疗相比，隔天放疗可明显减少并发症的发生。在本研究中，≥2级放射性肺炎的发生率为16.7%(30例患者中有5例)，略高于先前研究^[14-15]，但≥3级放射性肺炎的发生率仅为3.3%，与Zimmermann等^[16]和Onishi等^[17]的研究结果相似。本研究中，4级放射性肺炎1例，进一步分析发现该患者在SBRT之前的PET-CT影像中已存在严重的间质性肺炎。Ueki等^[18]以及Yamashita等^[19]的研究提示放疗前已存在的间质性肺疾病是重度放射性肺炎及生存不良的危险因素。因此，对伴有间质性肺炎的患者在给予SBRT治疗时需更谨慎。

在大多数研究中，远处转移是主要的失败模式^{[10, 20]}。例如，在Peterson等^[10]的研究中，发生远处转移13例(31%)，而局部复发只有2例(4.8%)。本研究中，区域转移和远处转移是主要的失败模式。而局部复发率较低，3年为3.6%，与RTOG 0236临床试验报道的结果相似^[20]，其3年局部复发率为2.4%。von Reibnitz等^[21]提示SBRT治疗的局部失败率低于常规放疗，3年局部失败率分别为13.6%和34%(P＜0.01)。CHISEL随机临床研究结果也提示对于不可手术Ⅰ期NSCLC患者，SBRT治疗的局部控制率优于常规放射治疗组^[22]。其中，常规放疗组2年局部控制率65%，低于本研究结果。SBRT治疗获得较好的局部控制率可能与靶区获得较高的放疗剂量有关^{[12, 23]}。

接受SBRT治疗的NSCLC患者是否进行同步或序贯化疗仍有待进一步探索。Chen等^[24]对T_1~3N₀M₀期NSCLC患者(T₁期20例，T₂期34例，T₃期11例)行SBRT治疗，其中17例患者在行SBRT治疗后予含顺铂的化疗方案进行辅助化疗。该研究发现化疗联合SBRT可以使复发风险降低29%，5年OS增加14%，但并没有引起严重的感染或其他严重的不良反应。同样，Sun等^[25]对38例接受SBRT治疗的T_1~3N₀M₀ NSCLC患者进行回顾性分析，发现SBRT联合化疗可改善局部控制，提高PFS。此外，SBRT联合免疫治疗目前正在进行探索^[26-28]。这些结果表明，对于不能手术的T₂N₀M₀期NSCLC患者，在给予SBRT联合其他治疗方案时可以明显降低复发风险，在不增加不良反应的同时提高了OS和PFS，但是目前针对SBRT联合多学科治疗T₂N₀M₀期NSCLC患者的前瞻性研究较少，没有形成一个综合的治疗标准。

综上所述，不能手术的T₂N₀M₀期NSCLC患者行SBRT治疗可获得较好的临床疗效，且不良反应可以耐受；需进一步开展前瞻性研究，探索SBRT联合多学科治疗T₂N₀M₀期NSCLC的综合治疗标准。

利益冲突  所有研究者未接受其他机构提供的不当利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  朱瑶瑶整理数据和统计分析，撰写论文；杨双燕负责修改论文；林清任、徐清华、刘辉负责收集资料；杨文艳协助修改论文；邵凯南协助整理数据和统计分析；许亚萍负责研究设计和论文修改