2019, Vol. 39
2. 复旦大学附属肿瘤医院放疗科 复旦大学上海医学院肿瘤学系 200032
2. Department of Radiation Oncology of Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology of Shanghai Medical College of Fudan University, Shanghai 200032, China
放射治疗已成为肿瘤的主要治疗手段之一，与目前普遍使用的光子放射治疗相比，质子重离子的Bragg峰能将高剂量集中于肿瘤部位，从而减少正常组织器官的放射损伤。此外，碳离子是高传能线密度(LET)射线，与低LET射线(光子和质子)相比，碳离子主要产生肿瘤细胞DNA双链断裂及难以修复的致死性损伤，对细胞周期、氧浓度依赖小，故而对乏氧、光子放射抵抗的肿瘤具有优越性。
化疗药物与传统光子放疗联合已广泛地应用于肿瘤的治疗，在放疗中同期应用，可以通过增加DNA损伤和产生自由基来增强肿瘤对射线的敏感性，被称为具有放疗增敏作用[1]。化疗的增敏作用是指两种治疗方式联合应用产生的效应大于两者相加的效应；而叠加作用则是两种治疗各自产生效应，未存在相互作用，即两者相加的效应。然而，化疗药物与碳离子放射这一手段联合的效应与化疗药物与光子联用的效应不尽相同。本文将从基础生物学研究到临床研究，详细阐述碳离子与化疗药物联合的抗肿瘤生物学效应，以期给碳离子放疗的临床治疗提供参考。
一、碳离子放射与化疗药物联合应用的基础研究1.胰腺癌：吉西他滨是胰腺癌常用化疗药物之一，在体内和体外的基础研究中均被证明对胰腺癌细胞普通光子放疗存在增敏作用[2-3]。然而，基于有限的碳离子放射与吉西他滨联合的细胞学和动物学研究并未获得一致的结论。
El Shafie等[4]的研究显示，在3种人胰腺癌细胞系(AsPC-1、BxPC-3和PANC1)中，采用不同剂量的光子和碳离子照射与吉西他滨联合使用，通过克隆形成实验评估细胞毒性反应。结果在AsPC-1细胞系中，吉西他滨轻微地提高了其对于碳离子及光子照射的敏感性；在BxPC-3细胞系中，吉西他滨与碳离子及光子联用仅展现出了叠加效应；而在PANC1细胞系中，吉西他滨与碳离子联用仅展现出了叠加效应，与光子联用则观察到了增敏作用。Sai等[2]的研究则试图阐明碳离子束联合吉西他滨对胰腺癌干细胞(cancer stem-like cell, CSC)的效应。他们使用了从PANC1和PK45细胞系分离的CD44+/ESA+细胞系进行研究，与单用碳离子照射相比，碳离子束与吉西他滨联合使用后，CSC形成的集落和球体数量显著减少，并且可显著诱导多细胞死亡相关基因的表达，以及在CSC中形成大量γ-H2AX病灶。在动物实验中，应用免疫荧光分析，高表达的CSC标记在30 Gy碳离子束作用下显著抑制，在25 Gy碳离子束与50 mg/kg吉西他滨联合作用后几乎消失。该研究显示，碳离子束联合吉西他滨增强了胰腺癌CSCs的死亡，即吉西他滨增加了碳离子束照射胰腺癌细胞系的敏感性。
Hirai等[5]发现，聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(PARPi)可以增加MIA PaCa-2细胞株对碳离子的放射敏感性；Schlaich等[6]的研究显示，喜树碱可以轻微增加PANC1细胞株对碳离子的放射敏感性。关于碳离子放疗与化疗药物联合应用于胰腺癌的基础研究结果见表 1。
2.非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)：铂类和紫杉烷类是NSCLC常用的化疗药物，与普通光子放疗同期使用治疗NSCLC比单纯光子放疗具有更好的疗效[7]。但是否具有碳离子放射增敏效应，尚未明确。Kubo等[8]使用碳离子束照射经卡铂或紫杉醇处理的NSCLC H460细胞，通过克隆形成试验评价其放疗敏感性，发现卡铂和紫杉醇与碳离子束具有协同的放射增敏作用。而Schlaich等[6]在肺癌细胞株A549中研究了喜树碱与碳离子的联合效应，未发现增敏效应，只存在叠加作用。
Hsp90作为一种广泛存在于细胞中的分子伴侣蛋白，有研究显示其对于肿瘤恶性转化和进展起到了必不可少的作用[9]。Hsp90抑制剂的抗肿瘤作用近年来得到了研究[10]，在传统光子放疗方面，Hsp90抑制剂17AAG在基础实验中显示出了放射增敏作用[11]。而对于碳离子束，Hirakawa等[12]通过体内和体外实验发现17AAG对于碳离子照射人肺腺癌SQ-5细胞系具有增敏作用，在细胞层面发现另一种Hsp90抑制剂——PU-H71对于碳离子照射人肺腺癌A549和H1299细胞系具有增敏作用[13]。不仅是在NSCLC中，在鼠骨肉瘤细胞系中，PU-H71对于碳离子束良好的增敏作用也被发现[14]。关于碳离子放疗与化疗药物联合应用于NSCLC的基础研究结果见表 1。
3.神经胶质瘤：神经胶质瘤对普通光子放疗具有抵抗性[15]。在临床实践中，放疗同期和辅助使用替莫唑胺提高了胶质母细胞瘤的疗效。然而，在细胞学研究中，无论是替莫唑胺光子照射，还是联合碳离子照射，并未得到一致的结果[16-17]。Combs等[18]在两种细胞系，即表达野生型p53的U87-MG细胞系及同时表达突变型和野生型p53的LN229细胞系中，对比了单纯碳离子放射治疗与替莫唑胺联合碳离子放射治疗的效应，采用克隆形成实验核细胞周期分析方法，研究结果显示，替莫唑胺与碳离子照射联合在两种细胞系中都体现了叠加的细胞毒效应，但对放射敏感性没有影响。其他人神经胶质瘤细胞系(LN18和LN-229)，在不同时机给予替莫唑胺，联合不同剂量(1~3 Gy)的碳离子照射均显示出叠加的细胞毒性效应，并且与给药方案无关[19]。另外，其他的化疗药物(如喜树碱、吉西他滨、紫杉醇、顺铂)与碳离子联合使用也仅显示出叠加作用[20]。
虽然传统的化疗药物未能显示出对碳离子的增敏作用，但组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂——辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、G-四聚体(G4)稳定配体五环吖啶(RHPS4)、异黄酮化合物金雀异黄素(Genistein)、新PARP抑制剂Talazoparib在细胞学实验中均体现了对于碳离子照射治疗神经胶质瘤的增敏作用[21-24]。
在这些化疗药物中，HDAC抑制剂与碳离子联合的生物学效应是目前研究的热点。HDAC抑制剂放疗增敏的主要机制为破坏DNA双链断裂的修复和信号传导[25]，由于碳离子主要通过与DNA的直接相互作用诱导复杂的DNA双链断裂，故HDAC抑制剂SAHA有可能对碳离子有增敏作用。Barazzuol等[21]通过克隆形成实验，在人神经胶质瘤U251和LN18细胞系中发现了SAHA对于碳离子束的增敏作用。
另外在人食管鳞癌T.Tn和TE-2细胞系和鼠恶性黑色素瘤B16F10细胞系中，HDAC抑制剂都显示出了对于碳离子束的增敏作用[26-27]。
关于碳离子放疗与化疗药物联合应用于神经胶质瘤的基础研究结果见表 1。
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表 1 碳离子放疗与化疗药物联合应用的基础研究结果 Table 1 Basic researchresults on the combination of carbon ion radiation and chemotherapy |
4.食管鳞癌：Kitabayashi等[28]在人食管鳞癌TE-2细胞株中，研究了5种化疗药物(多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂、阿霉素和吉西他滨)是否具有碳离子束增敏效应。在体外实验中，用5种药物分别处理TE-2细胞48 h，然后用0~5 Gy碳离子束照射后对其进行克隆形成实验和细胞周期分析，发现仅多西紫杉醇联合4和5 Gy碳离子束具有增敏效应，而其余4种化疗药物仅存在叠加效应。在体内实验中，使用TE-2细胞系接种裸鼠，发现联合应用多西紫杉醇和碳离子束的裸鼠肿瘤显示出显著的生长抑制现象[28]。关于碳离子放疗与化疗药物联合应用于食管鳞癌的基础研究结果见表 1。
5.其他肿瘤类型：德国的研究者发现，在人结直肠癌WiDr细胞株的研究中发现，若在细胞株的对数生长期评估化疗药物对碳离子的效应，未发现喜树碱、顺铂、吉西他滨、紫杉醇的增敏效应[7]。但若评估S期的细胞株，则可发现增敏作用[29]。
Sai等[30]针对从三阴性人乳腺癌细胞系MDA-MB-231与MDA-MB-453中提取的人乳腺肿瘤干细胞，联合使用碳离子照射和顺铂后，结果显示碳离子束联合顺铂对乳腺肿瘤干细胞具有较强的杀伤潜力，具有不可修复的严重DNA损伤和增强细胞凋亡作用，即存在增敏作用。此团队还研究了碳离子束单独或联合顺铂体外杀伤恶性间皮瘤细胞的效果[31]，对于人间皮瘤H226及MESO1细胞系，在联合使用碳离子照射和顺铂之后，细胞存活率显著降低，球体体积显著变小，细胞死亡增多，细胞周期阻滞，肿瘤干细胞被杀灭，γ-H2AX病灶数目增多，体积减小，顺铂显示出了对于碳离子照射恶性间皮瘤的显著增敏作用。以上瘤种的基础研究结果亦可见于表 1。
二、碳离子放疗与化疗药物联合应用的临床结果尽管碳离子放射具有比光子放射更优的物理剂量学和放射生物学优势，但在临床实践中，采用碳离子放射不能违背肿瘤的综合治疗原则，尤其对有高度转移倾向的恶性肿瘤(如恶性黑色素瘤等)，化疗是肿瘤治疗过程中必不可少的组成部分。然而，化疗等其他抗肿瘤治疗如何与碳离子放射联合应用尚不明确，大多借鉴光子放射治疗的经验，亦无前瞻性临床研究。二者的同期联合应用并不多见，因此，对于化疗与碳离子放射同期使用究竟是叠加效应还是增敏效应，在临床上进行判断往往比在细胞动物上的基础研究更难。
1.胰腺癌：细胞学研究提示化疗联合碳离子放射对胰腺癌细胞系具有叠加或增敏效应。临床结果显示，与单纯放疗相比，放疗联合化疗提高了胰腺癌的疗效[32]。
日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)在2003年开始了碳离子治疗局部晚期胰腺癌的剂量递增研究，从38.4 GyE/12次递增至52.8 GyE /12次，至2007年2月，共入组了46例患者，1年总生存率(OS)为43%，其中45.6 GyE及以上的患者的1年OS和局部控制率(LC)达到了76%和95%[33]。借鉴胰腺癌光子联合吉西他滨的治疗经验[32]，NIRS在2007年4月启动了碳离子联合吉西他滨同步化疗的剂量递增研究[33]，碳离子剂量在43.2 GyE/8次水平，吉西他滨从400 mg/m2到1 000 mg/m2剂量递增，而后固定吉西他滨剂量于1 000 mg/m2，碳离子剂量递增至55.2 GyE/12次，至2011年2月，入组了60例患者，至2012年2月采用碳离子放射同期吉西他滨化疗共治疗了72例患者，1年和2年OS分别为73%和35%，中位OS为19.6个月[34]。碳离子放射联合吉西他滨似乎并不优于单纯碳离子放射。
2.宫颈癌：NIRS采用单纯碳离子放射治疗(72.0~72.8 GyE/20次和64.0~62.8 GyE/20次)局部晚期宫颈鳞癌患者36例[35]，5年OS和LC为47%和72%，10年OS和LC为39%和72%。日本群马大学医学部附属医院重粒子线医学中心回顾了1995年6月至2014年1月的29例伴膀胱侵犯的局部晚期宫颈癌[36]，给予碳离子照射52.8~74.4 GyE/20或24次，同期顺铂化疗每周40 mg/m2，3年OS和LC为47%和66%。在局部晚期宫颈腺癌患者中，NIRS采用碳离子放射74.4 GyE/20次与顺铂40 mg/m2同期化疗，2年OS、LC和无进展生存率(PFS)分别为88%、71%和56%[37]。根据这些来自不同中心、不同病理类型的回顾性研究结果，很难明确联合使用化疗是否较单纯碳离子放射改善了宫颈癌的疗效。
3.头颈部黏膜黑色素瘤(MMHN)：MMHN是一种罕见的肿瘤，通常极具侵袭性和远处转移从而导致预后不良。NIRS于1994年至2004年采用单纯碳离子放射(52.8~64 GyE/16次)治疗了72例MMHN患者，5年LC高达84.1%，而OS仅27%[38]。2002年4月开始采用碳离子放疗57.6 GyE/16次联合基于二甲基三氮杂咪唑羧酰胺(DTIC)化疗5个疗程[33]，至2012年8月，共治疗了106例患者，5年LC为80.6%，与单纯碳离子放射类似，但5年OS大幅提高至54%。由此可得，碳离子联合化疗明显提高了MMHN的疗效，这在日本的多中心回顾性研究中得到了进一步证实，DTIC同步化疗是OS的独立预后因素[39]。碳离子放疗与化疗药物联合应用的临床结果见表 2。
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表 2 碳离子放疗与化疗药物联合应用的临床结果 Table 2 Clinicalresults on the combination of carbon ion radiotherapy and chemotherapy |
综上所述，碳离子放射对于癌细胞具有更强杀伤力，在常规光子放疗不敏感的难治性肿瘤中应用前景广阔。化疗作为光子放射治疗常用的综合治疗手段之一已被证实，但其是否适合与碳离子放射联用，不论在临床前和临床研究中均不明确，目前没有明确的证据显示化疗具有碳离子增敏效应，但具有叠加效应，需要针对不同的肿瘤类型进行深入研究。
利益冲突 无作者贡献声明 方旭梦负责调研文献和撰写论文；孔琳指导论文修改
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