2019, Vol. 39
2. 上海市质子重离子医院 上海质子重离子放射治疗工程技术研究中心放射物理科 201315;
3. 上海市质子重离子医院 上海质子重离子放射治疗工程技术研究中心放射治疗科 201315
2. Department of Medical Physics, Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai Engineering Research Center of Proton and Heavy Ion Radiation Therapy, Shanghai 201315, China;
3. Department of Radiation Oncology, Shanghai Proton and Heavy Ion Center, Shanghai Engineering Research Center of Proton and Heavy Ion Radiation Therapy, Shanghai 201315, China
放射治疗联合肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是对无法切除肝细胞癌患者的有效治疗手段，已显示出优于单独TACE或靶向药物的疗效[1-2]。但是传统光子放射治疗的肝和消化道的不良反应限制了放射治疗的剂量，而碳离子因为其物理学优势和生物学优势，能显著杀伤肿瘤细胞同时降低正常肝脏和临近消化道器官的受照剂量，在无法手术的原发性肝癌治疗上有明显优势[3]。TACE治疗后，碘油沉积在肝肿瘤内，会引起肿瘤位置HU值升高。粒子治疗计划系统(treatment planning system，TPS)基于CT图像HU值转换获得相对水阻止本领(relative linear stoppingpower，RLSP)来计算剂量分布，有学者研究模体材料在CT图像上的HU值不符合标准的人体组织HU值对RLSP的转换规律[4]，碘油引起的局部升高的HU值会改变RLSP，导致粒子路径上的靶区末端剂量发生变化。本研究使用碘油凝胶混合物模拟碘油在肝肿瘤内沉积，比较测量RLSP与其CT图像中HU值转换的RLSP，确定修正方法，最后基于实际病例分析碘油沉积位置对碳离子射程和剂量的影响。
材料与方法1.碘油凝胶混合物等效组织模体：根据TACE治疗后肝脏中碘油沉积浓度不同的情况，使用碘油制剂(用于TACE手术中为栓塞剂，碘浓度为40%)与均质凝胶溶液按不同比例混合制成碘油凝胶混合物，混合比例为1:1、1:3、1:6、1:12、1:24、1:36和1:48，并分别装入按标准尺寸定制的圆柱状容器内。定制的标准圆柱状容器使用复合树脂材料，容器标准内高7.0 cm，直径2.7 cm，可装入电子密度-CT值检测模体RMI467(Gammex)的圆盘状固体水基座，方便CT扫描。
2.碘油凝胶混合物等效组织模体RLSP的测量：使用寻峰设备(PeakFinder，德国PTW®)测量碳离子束流穿过装有碘油、凝胶或碘油凝胶混合物容器瓶和空置容器瓶纵轴中心后在水中的深度剂量曲线，测量使用的束流能量为430 MeV/u、半高宽为3.8 mm。采用以下公式计算测量获得的RLSP(RLSPMeas.)：
| $ \mathrm{WED}_{m, 90}=R_{\mathrm{emply}, 90}-R_{m, 90} $ | (1) |
| $ \mathrm{RLSP}_{\text {Meas. }}=\frac{\mathrm{WED}_{m, 90}}{L} $ | (2) |
式中，WEDm, 90为容器内物质的等效水深度(water equivalent depth，WED)，Rm, 90和Rempty, 90分别为束流通过装有不同物质和空置圆柱型容器瓶纵轴后，布拉格峰末端最大剂量90%处的深度位置，L为标准容器内高。
3. CT图像中碘油HU值和根据HU值转换的RLSP(RLSPConv.)：首先扫描碘油凝胶混合物等效组织模体获取CT图像，使用德国西门子CT设备(SOMATOM Definition AS)，扫描视野为500 mm，扫描电压为120 kV，电流为300 mA，扫描方式为1.5 mm每层的螺旋式扫描；然后使用面积为1 cm2的圆形工具读取CT图像上纯碘油、纯凝胶和碘油凝胶混合物的HU值。
碳离子束在人体内的射程和剂量计算是根据TPS系统中内置的HU值-RLSP刻度曲线确定的，本研究中使用的HU值-RLSP的刻度曲线由等效水方法获得，并使用化学计量法验证[5-6]。根据HU值-RLSP刻度曲线，将测量的HU值转换得到RLSPConv.，并与测量获得的RLSPMeas.进行比较，两者差异DiffRLSP使用式(3)进行计算：
| $ {\rm{Dif}}{{\rm{f}}_{{\rm{RLSP}}}} = \left( {{\rm{RLS}}{{\rm{P}}_{{\rm{Conv}}{\rm{.}}}} - {\rm{RLS}}{{\rm{P}}_{{\rm{Meas}}{\rm{.}}}}} \right)/{\rm{RLS}}{{\rm{P}}_{{\rm{Meas}}{\rm{.}}}} $ | (3) |
4.典型病例CT图像中碘油沉积区域的WED值和HU平均值：WED值是根据方法3中相同HU值-RLSP刻度曲线计算射野路径上所有人体组织的等效水深度。为了评估碘油沉积区域对粒子束流射程的影响，测量了经过原始图像和修正后的CT图像上碘油沉积区域的射野路径的WED值，并比较两者之间的差值。修正方法是根据本文前述碘油模体RLSP测量分析结果将有碘油沉积的肝肿瘤区域的RLSP值修正为周围正常肝组织的平均值。同时选取7例TACE手术后有明显碘油沉积的典型病例，测量了原始CT图像上正常肝组织和碘油沉积区域的HU平均值，碘油沉积主要采集HU值>100的区域(>100已超出软组织范围)。
5.沉积碘油对粒子治疗计划剂量分布的影响：HU值的改变主要影响射程，使用德国西门子Syngo治疗计划系统(V13B)，首先在上述7例典型病例有碘油沉积的原始图像上制定碳离子计划，然后将计划物理参数基于碘油沉积区域RLSP修正后的CT图像上重新计算剂量分布，评估PTV平均剂量和95%PTV体积剂量覆盖，以及射程末端PTV外扩1 cm正常组织区域内剂量平均值的变化。
6.统计学处理：使用SPSS 22.0软件对数据进行分析，计量资料采用x±s表示，修正和未修正图像上碳离子计划评价参数符合正态分布，进行配对t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1.碘油凝胶混合物等效组织模体图像：纯碘油、纯凝胶和不同混合比例碘油凝胶混合物等效组织模体扫描后获得的CT图像(图 1)，纯碘油和所有不同比例的碘油凝胶混合物的HU值均比纯凝胶HU值高。当含碘比例较高时，纯碘油，1:1和1:3比例碘油凝胶还会引起明显的条索状低密度伪影区域。
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注：图A.1为纯碘油；图B.1为纯凝胶，2~8分别是按1:1，1:3，1:6，1:12，1:24，1:36，1:48比例混合的碘油凝胶混合物 图 1 模体CT扫描图像A.带纯碘油的模体；B.带纯凝胶比例混合的碘油凝胶混合物的模体 Figure 1 Phantom CT image A. CT image withpure iodine; B. CT image with pure gel and lipiodol-gel compound with different concentrations |
2.不同比例碘油凝胶混合物的HU值和相对水阻止本领测量结果：表 1是量取CT图像中不同比例混合的碘油凝胶混合物的图像中HU值和根据HU值转换的RLSPConv.，以及使用PeakFinder测量获得的RLSPMeas.值。纯凝胶的RLSP测量值和HU值转换的RLSPConv.误差在3%以内，可作为等效人体组织。纯碘油的RLSPMeas.测量值高于人体软组织，接近骨组织[7]。当碘油与凝胶比例为1:1和1:3时，RLSP测量值比纯凝胶RLSP测量值分别高3%和1%，当碘油在混合物中比例低于1:6以后，相对应的HU值< 2 000，与纯凝胶相比，测量得到RLSPMeas.差异 < 0.8%。而通过HU值-RLSP刻度曲线转换获得RLSPConv.受到增强的HU值影响，均高于对应浓度的碘油凝胶混合物的实际测量结果。且碘油浓度越高，差异越显著，纯碘油RLSPConv.比实际测量值高130.9%。
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表 1 凝胶和碘油及不同比例碘油凝胶混合物的HU平均值和RLSP的测量结果 Table 1 Mean HU value and RLSP of pure gel, pure lipiodineand lipiodine-gel compound of different concentrations |
3.典型病例在治疗计划系统中HU值和WED值测量结果：表 2是7例典型病例碘油沉积区域和正常肝的HU平均值测量结果，碘油沉积区域HU平均值明显高于正常肝组织；而正常肝的HU值稳定，在不同患者之间差异不明显。射野方向WED测量分别在原始的和修正后CT图像上进行，选取碘油浓聚较为明显的位置进行评估，两者之间差异的平均值达0.89 cm。
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表 2 典型病例碘油沉积区域和正常肝组织HU值和WED结果 Table 2 HU value and WED in lipiodine residuearea and in liver with typical cases |
4.典型病例中碘油沉积对粒子治疗计划剂量影响：7例TACE术后患者PTV靶区有效生物剂量体积平均值为(608±390)cm3(113~1 277 cm3)。在原始CT和碘油沉积区域修正后的CT上PTV平均剂量为(59.7±6.4)Gy和(59.7±6.4)Gy，95%PTV体积包裹剂量为(58.8±6.5)Gy和(58.4±6.4)Gy，两者差异无统计学意义(P> 0.05)。在靶区射野远端外扩1 cm区域内，剂量平均值由(40.45±5.13)Gy升高至(44.29±5.55)Gy，剂量平均值增加了(3.83±1.71)Gy，两者差异有统计学意义(t=-5.936，P < 0.05)；95%处方剂量体积由(7.91±7.21)cm3增加至(16.27±9.74)cm3，95%处方剂量的体积在此区域内增加了105.6%，两者差异有统计学意义(t=-4.744，P < 0.05)。图 2是典型病例同一治疗计划在原始CT图像和碘油沉积区域修正后的图像上计算的剂量分布和深度剂量分布，靶区处方剂量为60 Gy(有效生物剂量)，95%处方剂量在靶区远端体积增加，引起关键正常器官肾脏受照剂量的增加。
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图 2 同一治疗计划在原始CT图像和修正后的CT图像上的剂量分布比较A.碳离子计划在原始CT图像上剂量分布；B.碳离子计划在修正后CT图像上的剂量分布；C.靶区中心轴深度剂量分布；D. PTV射野远端外扩1 cm区域内DVH比较 Figure 2 Comparison of dose distributionson the original and the corrected CT imagesunder the same treatment plan A. Dose distribution on original CT image under the carbon ion plan; B. Dose distribution on the CT imageunder the corrected carbon ion plan; C. Depth dose distribution along central axis of target; D. DVH comparison at 1 cm from distal end of PTV |
讨论
在粒子放射治疗中，TPS使用内置的HU值-RLSP刻度曲线根据CT图像上各组织的HU值计算束流的射程，CT图像的HU值对RLSP的正确转换是准确计算粒子治疗计划剂量分布的关键[8]。碘油是植物油与碘的混合制剂，含碘量为40%，在TACE治疗中作为栓塞剂使用，因为对X射线透射率低也是一种造影剂，肝肿瘤组织中的沉积碘油会显著升高摄取位置在CT图像上的HU值。在粒子放射治疗中，粒子与物质作用主要是电离并不发生衰减，阻止本领受作用物质的元素成分和组成比例影响。TACE术后碘油沉积位置的碘含量较少，并不显著改变碘油沉积位置肝肿瘤组织和周边正常肝组织的RLSP值。TACE术后，肝肿瘤组织中的碘油沉积位置的RLSP变化并不随着HU值变化。TPS使用HU值-RLSP刻度曲线进行转换时会高估碘油沉积位置区域的RLSP，从而对TPS的剂量计算造成影响。本研究通过使用凝胶、碘油和碘油凝胶混合物模拟碘油在人体组织内的沉积，比较实际测量结果和TPS计算结果研究碘油沉积对于TPS剂量计算准确性的影响并提供解决方案。
本文研究显示根据CT图像上显示的HU值获得的纯碘油和碘油凝胶混合物的RLSP高于实际测量结果，若按照TPS中内置的HU-RLSP转换曲线计算剂量，受到含碘浓度高低的影响，使用高估的阻止本领，可导致碘油沉积区域RLSP差异达4.6%~139.0%，从而使射程计算发生变化。Wertz和Jäkel[9]研究发现使用静脉注射的碘造影剂可致肿瘤区域的HU值平均增高57，从而导致碳离子计划射程偏移达2.5%。Scherman等[10]在对肺部质子放射治疗时使用的含碘的液体标记物测量发现碘油标记物可带来4.8%的剂量扰动。
在对实际病例的分析中也发现，若使用未校正的CT制定治疗计划，因为使用了碘油沉积区域的升高的HU值，会显著增加WED使射程增加，肿瘤靶区的95%处方剂量覆盖不受影响。但是靶区远端实际高剂量照射区域范围增大，PTV靶区远端1 cm区域剂量平均增加达3.81 Gy(相对生物剂量)，95%处方剂量在此区域内照射的体积比实际增加105.6%。碘油沉积的范围越大浓度越高，受到影响的区域范围也会增大。虽然平均剂量的增加在数值上对于体积较大的正常肝组织等影响较少，但是碳离子束流在其末端的生物效应高于入射端，末端剂量的不确定性会进一步增加靶区末端的小体积关键正常器官如十二指肠和肾脏等的受照剂量，而可能引起严重不良反应。
本研究使用碘油凝胶混合物模拟碘油在肝肿瘤中沉积，碘油凝胶混合物的HU平均值>2 000时测量获得的RLSP比纯凝胶只高1%~3%，在粒子靶区射程末端扩展的不确定度范围内；当混合物中碘油和凝胶比例在1:3以下，HU值< 2 000时，测量的RLSP均等于纯凝胶；碘油浓度对碘油凝胶混合物的RLSP影响不明显。碘油引起的HU值变化不符合HU-RLSP刻度曲线规律，改变HU-RLSP曲线会影响到其他正常组织RLSP计算。因而在治疗计划制定时，应将有碘油残留部位的肿瘤区域HU值和或RLSP修正为周边没有碘油浓聚区域的组织，并且治疗过程中肿瘤组织的RLSP并不会随碘油浓度变化发生变化，因而修正以后可以适用整个治疗流程。应注意的是，TACE手术后碘油蓄积若为密集型，碘油区域周边的条索状低密度伪影区域也要进行同样的修正。而在一些采用超化碘油治疗的患者，碘油可能未在肿瘤区域沉积，但出现在射野路径上也需采用同样的措施进行处理。
本研究不足之处在于未使用双能量CT扫描可以去除图像中的沉积碘油和伪影生成虚拟平扫的图像，但是虚拟平扫图像中的碘油去除位置组织的HU值、骨组织、脂肪组织等的HU值均与常规平扫图像有明显差异[11-12]。由于图像处理新引入的HU值变化在计算转换过程中，会引起相应的RLSP的变化，从而给治疗计划剂量计算带来新的不确定性，需要进行进一步的研究。
利益冲突 所有研究者未因进行该研究而接收任何不正当的职务或财务利益在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明 尤丹负责模体制作和数据收集，并起草论文；赵静芳负责模体CT扫描和数据分析，并指导论文写作；王巍伟、盛尹祥子和黄志杰负责模体RLSP测量；王征负责病例数据分析；Kambiz Shahnazi负责实验设计和指导；陆嘉德负责论文写作和指导
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