放射性脑坏死是颅内肿瘤立体定向放射治疗后常见的并发症^[1]。目前尚未发现治疗放射性脑坏死(cerebral radiation necrosis，CRN)疗效可靠的方法。放射性脑血管损伤在CRN的发病机制中占重要地位，受损的血管内皮细胞及星形胶质细胞分泌大量的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF在CRN的病理过程中有重要作用^[2]。贝伐珠单抗是VEGF的单克隆抗体，能阻断VEGF的生物学作用，这为贝伐珠单抗治疗CRN提供了理论支持^[3]。近年来，贝伐珠单抗治疗放射性脑损伤成为学者研究的热点，不同剂量方案在临床中显示了不同的疗效，7.5 mg/kg(21 d)及5.0 mg/kg(14 d)是应用最广泛的两种治疗方案^[4-5]。本研究就两种不同治疗方案在治疗放射性脑损伤的疗效及安全性进行了观察，报道如下。

1.一般资料：对2010年1月至2017年12月应用贝伐珠单抗治疗CRN的14例患者进行回顾性分析，其中脑胶质瘤1例，其余均为脑转移瘤。所有患者均采用调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技术，从接受放射治疗到诊断为CRN的时间平均为10.5个月。脑胶质瘤患者放疗期间同步替莫唑胺化疗，脑转移瘤患者均既往接受多周期化疗或靶向治疗后进展，平均卡氏(KPS)评分75.4分。CRN病灶及水肿体积采用放疗计划系统计算，具体方法为患者头部增强核磁通过网络传输至放疗计划系统，并勾画每层的病变区域，最后计算体积。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者签署了知情同意书。具体临床资料列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 入组患者一般资料 Table 1 General information of patients in the study group 项目 例数 构成比(%) 性别   男 9 64.2   女 5 35.8 年龄(岁)   ≤60 10 71.4    > 60 4 28.6 治疗周期数   ≤2 2 14.3    > 2 12 85.7 药物剂量(mg/kg)   5.0 4 28.6   7.5 10 71.4 放疗剂量(Gy)   ≤60 6 42.8    > 60 8 85.7 放疗至发现CRN时间(月)   ≤10 5 35.8    > 10 9 64.2 CRN病灶最大径(cm)   ≤5 7 50.0    > 5 7 50.0 CRN病灶体积(cm3)   ≤20 9 64.2    > 20 5 35.8 CRN病灶水肿体积(cm3)   ≤50 10 71.4    > 50 4 28.6 KPS评分   ≤70 4 28.6 注：CRN.放射性脑坏死

表 1 入组患者一般资料 Table 1 General information of patients in the study group

2.诊断依据：所有患者均有IMRT治疗病史，CRN区接受的放射治疗平均生物剂量为57.8 Gy。14例患者中2例经病理证实为CRN，余12例入组患者颅内病灶满足以下条件：CT或核磁增强相病灶表现为明显脑水肿；CT或核磁增强病灶均为低灌；磁共振波普成像示强化区域的胆碱波峰降低。

3.治疗方法：所有患者均给予贝伐珠单抗静脉滴注治疗，有严重颅内压增高症状者辅以甘露醇和地塞米松治疗，其中10例患者采用7.5 mg/kg，每21 d重复1次的治疗方案。其余4例患者采用5.0 mg/kg，每14 d重复1次的治疗方案。所有患者治疗2~6个周期。

4.随访：每周期治疗前均记录患者的临床症状及KPS评分改变情况并行强化磁共振成像(MRI)检查，观察点如下：①治疗前后T1WI相增强病灶的体积变化情况及T2WI相病灶水肿体积变化情况。②患者症状的改善情况及KPS评分。③与治疗相关的不良反应。

5.统计学处理：结果符合正态分布以x±s表示。统计学分析采用SPSS 20.0软件。组内治疗前后结果比较经正态性检验应用配对t检验，组间均数比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.疾病治疗情况：14例患者均完成了至少2个周期的治疗。5.0 mg/kg组KPS评分较治疗前平均提高31.66分，7.5 mg/kg组KPS评分较治疗前平均提高27.50分。2例患者治疗期间因脑外病灶进展只进行2个周期治疗，2例患者因经济原因分别只完成了3~ 4个周期治疗。余10例患者完成≥6个周期治疗，其中4例患者治疗6个周期后因CRN病灶进展再次给与贝伐珠单抗治疗。

2.治疗前后病灶及水肿体积变化情况：第2个周期后患者行MRI检查，结果发现4例应用5.0 mg/kg贝伐珠单抗治疗的患者的CRN病灶MRI T1W1增强相有明显的不同程度的体积缩小，有1例鼻咽癌脑转移患者体积变化不明显。4例应用5.0 mg/kg贝伐珠单抗治疗组强化的CRN体积由治疗前的(18.2±7.23)cm³减少到治疗后的(10.04±9.25)cm³，平均体积减少(46.0±9.42)%(t=6.57，P＜0.05)。10例应用7.5 mg/kg贝伐珠单抗治疗的所有患者的CRN病灶体积同样也有明显的不同程度的缩小，强化的CRN体积由治疗前的(25.7±10.02)cm³减少到治疗后的(11.83±5.96)cm³，平均体积减少(53.9±10.74)%(t=7.89，P＜0.05)，两组在CRN体积减少程度上比较差异无统计学意义(P>0.05)。CRN病灶MRI T2W1相的水肿变化情况可以看出，5.0 mg/kg组水肿带的平均体积减少(68.9±8.89)%，由治疗前的(360.4±170.5)cm³减少到治疗后的(100.8±60.7)cm³，差异有统计学意义(t=3.32，P＜0.05)。7.5 mg/kg组水肿带的平均体积减少(77.1±14.26)%，由治疗前的(420.2±182.1)cm³减少到治疗后的(107.7±70.4)cm³，治疗前后对比差异有统计学意义(t=4.22，P＜0.05)，两组在CRN病灶水肿区体积减少程度上比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3.不良反应情况：5.0 mg/kg贝伐珠单抗治疗组的患者中，有1例患者在2个周期的治疗后出现3级高血压，1例患者出现1级高血压，经口服血管紧张素转化酶抑制剂后均控制良好；3例患者出现一过性轻度蛋白尿；有1例患者在3个周期治疗后，MRI发现在缩小的病灶内部出现微小的新鲜出血点，但患者无临床症状。治疗结束后，平均随访时间3个月，其中3例患者病情稳定，1例患者因颅外病情进展死亡。

7.5 mg/kg贝伐珠单抗治疗组的患者中有2例患者在2个周期的治疗后出现3级高血压，3例患者出现2级高血压，对症治疗后血压控制良好；10例患者出现一过性轻度蛋白尿；2例患者在3个周期治疗后，MRI发现在缩小的病灶内部出现新鲜出血点，患者有颅内压增高的临床表现，遂停止治疗。治疗结束后，平均随访时间7.4(3~24)个月，8例患者病情稳定，1例患者复发，1例患者失访。分组比较2组患者不良反应情况，差异无统计学意义(P>0.05)。具体不良反应发生情况列于表 2。

表 2(Table 2)

表 2 14例CRN患者治疗期间的不良反应发生情况 Table 2 Adverse reactions of 14 CRN patients during treatment 贝伐珠单抗剂量(mg/kg) 高血压 蛋白尿 颅内出血 腹泻 贫血 例数 发生率(%) 例数 发生率(%) 例数 发生率(%) 例数 发生率(%) 例数 发生率(%) 5.0 2 14.3 4 28.6 1 7.1 2 14.3 4 28.6 7.5 5 35.8 6 42.9 2 14.3 3 21.4 4 28.6 合计 7 50.1 10 71.5 3 21.4 5 35.7 8 57.2

表 2 14例CRN患者治疗期间的不良反应发生情况 Table 2 Adverse reactions of 14 CRN patients during treatment

CRN发生在放射治疗后的数月到数年不等，诊断依靠神经系统症状及影像学表现，放射性脑坏死临床最常见影像学表现形式有白质变、病灶强化和囊性变^[6]。既往认为其为不可逆的病理过程。CRN的发生与放射剂量、分割方式、照射体积和是否接受化疗有关，肿瘤所处的解剖位置及患者的遗传因素的不同可能也是导致CRN的重要因素。目前认为，放疗剂量的大小是脑损伤发生的最重要因素。Chin等^[7]随访了243例接受伽玛刀治疗的脑肿瘤患者，有17例(7%)发展为CRN，他们认为靶区体积越大和10 Gy覆盖的体积越大，CRN发生率就越高。

CRN的治疗方式较多，但疗效均不理想，最常用的治疗药物是糖皮质激素，但长期应用可导致免疫抑制、精神疾病、骨质疏松、向心性肥胖或伤口不良愈合等^[8]；抗血小板和抗凝治疗方案曾经被推荐应用于CRN的治疗，但此方案有增加脑出血的风险且疗效有限。放射性坏死病灶减压手术可以提供一个姑息性治疗手段，短期内可能使病人获益，但手术不能逆转CRN的病理过程，创伤较大，严重者可引起患者更大的损伤^[9]。

贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，可抑制内皮细胞增殖和新生血管形成，已经广泛应用在结直肠癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗。其治疗CRN有赖于脑损伤区的高VEGF的表达，动物模型证实在CRN的坏死区和缺氧区均有VEGF的高表达，这为贝伐珠单抗在CRN患者中的应用提供理论支持^[10]。多项研究也证实贝伐珠单抗在治疗CRN中可以使患者临床获益。Gonzalez等^[11]报道了贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死的有效性，研究证实所有8名患者(6例高级胶质瘤，1例血管外皮细胞瘤和1例间变性少突神经胶质瘤)的T1增强相和T2水肿相明显降低，每日地塞米松需求量降低，得出结论贝伐珠单抗是放射性脑坏死的有效治疗方法，但是未报道临床结局或治疗相关并发症。Wang等^[12]对17例患有类固醇治疗不理想的脑肿瘤患者使用贝伐珠单抗治疗进行研究，所有患者贝伐珠单抗治疗开始后4周，地塞米松用量减少，4例患者成功停止地塞米松治疗。在3例患者中观察到轻度至中度贝伐珠单抗相关不良事件，如疲劳，蛋白尿和高血压。4~12个月随访时，10例患者出现临床改善，7例患者发生肿瘤进展(5例)，复发性坏死(1例)。结果表明，贝伐珠单抗可以作为常规放射治疗引起的脑放射性坏死的潜在治疗方法。本研究患者出现贫血的概率偏高，与既往研究结果不一致，可能与入组患者前期放化疗有关。值得注意的是，本研究随访发现4例患者治疗6个周期后因CRN病灶进展再次给与贝伐珠单抗治疗仍显示临床获益，目前针对贝伐珠单抗在CRN治疗的时限尚缺乏大规模临床研究，需要更大样本量的数据支持。

总之，采用两种不同剂量方案贝伐珠单抗治疗放射性脑坏死，治疗前后对比发现，影像学表现及临床症状均与前期研究一致，差异均有统计学意义，初步证实两种治疗方案均可以给CRN患者带来临床获益，为CRN的治疗提供了一个有效的新探索。统计学分析证实5.0 mg/kg组与7.5 mg/kg组疗效相当，且不良反应方面比较无统计学差异，但本研究涉及样本量偏少，数据存在偏移，还需要更大样本量的多中心研究进一步证实。