非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)生存受多种因素影响，其中，治疗前生存状态是重要的影响因素，其不仅用于判断患者是否具有接受治疗的能力和价值^[1]，还与生存相关，生存状态越好，越有利于延长生存期^[2-5]，是重要的预后独立影响因素^[6-7]。然而临床工作中，经治疗后患者的自理能力、生活质量等会发生变化，治疗后生存状态(Karnofsky performance status of post-treatment，KPSpost)降低，可能使Ⅳ期NSCLC生存率降低^[8-9]，但KPSpost改变是否确实影响生存，临床因素、治疗因素、不良反应等是否会导致KPSpost改变，尚未见系统分析。本研究通过回顾性分析，探讨KPSpost变化对生存的影响和导致其改变的相关因素。

1.病例资料：来源于Ⅳ期NSCLC同期放化疗的一项单中心^[10]和一项多中心前瞻性Ⅱ期临床研究^[8]，经病理或细胞学确诊的初治Ⅳ期NSCLC；治疗前生存状态为70~100；完成化疗≥2个周期同期原发肿瘤剂量≥36 Gy的研究方案；疗程结束后1个月内完成KPSpost评价。两项研究的322例中279例纳入分析(未完成研究方案40例，KPSpost评价缺失3例)；KPSpost＜70为23例，70为46例，80为127例，90为82例，100为1例。其他资料见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 279例Ⅳ期非小细胞肺癌临床特征分布 Table 1 The characteristics of 279 patients with stage Ⅳ non-small-cell lung cancer 变量 例数 性别   男 198   女 81 年龄(岁)   22~64 204   65~80 75 病理类型   鳞癌 87   腺癌 166   其他类型 22 T分期   T1~T2 104   T3~T4 175 N分期   N0~N1 47   N2~N3 232 转移状态   单器官转移 158   多器官转移 121 原发肿瘤剂量(Gy)   63.0~76.5 137   36.0~62.0 142 化疗周期(个)   2~3 114   4~6 165 同期放化疗   模式1 172   模式2+3+4 107 近期疗效   未获益 27   获益 241 血液学不良反应   是 250   否 29 胃肠道不良反应   是 229   否 50 白细胞不良反应   是 231   否 48 血红蛋白不良反应   是 152   否 127 血小板不良反应   是 98   否 181 放射性食管炎   是 175   否 104 放射性肺炎   是 87   否 192

表 1 279例Ⅳ期非小细胞肺癌临床特征分布 Table 1 The characteristics of 279 patients with stage Ⅳ non-small-cell lung cancer

2.治疗模式：原发肿瘤放疗与化疗同期进行。放疗选择6 MV X射线，三维适形或调强放疗技术，原发肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)包括原发病灶、浸润区和引流区转移淋巴结；临床靶区(clinical target volume, CTV)为GTV边缘外三维方向外扩0.6 cm；计划靶区(planning target volume, PTV)为CTV外扩0.5~1.0 cm。计划评估要求100%处方剂量包括100%的GTV，90%处方剂量包括98%~100%的PTV。正常全肺体积为全肺体积减GTV，肺V₂₀≤32%，平均肺剂量≤20 Gy。采用后程加速超分割照射，首程放射治疗1.8 Gy/次，5次/周，36 Gy/20次；后程加速超分割1.35 Gy/次，2次/d，间隔6~8 h。如放射损伤可控前提下，63 Gy后针对残留病灶推量，最高至76.5 Gy。化疗以顺铂或卡铂为基础的两药联合方案，89.4%联合紫杉类药物，其中顺铂80 mg/m²，均分静脉滴注第2~3天，或卡铂300~350 mg/m²静脉滴注第2天，紫杉醇140~170 mg/m²静脉滴注第1天或多西他赛60~75 mg/ m²静脉滴注第1天，长春瑞滨25 mg/m²第1天、第8天, 培美曲塞500 mg/m²静脉滴注，第1天，21~28 d为1个周期。

3.观察指标：末次随访时间为2016年3月，1、2、3、5年随访率分别为100%、100%、99%和99%。KPSpost评价采用治疗前生存状态评估标准^[1]。定义KPSpost改善为疗程结束1个月内与治疗前相比生存状态评价升高≥10或稳定，下降≥10为KPSpost降低；同期放化疗治疗模式1、2、3、4分别为化疗4~6个周期同期原发肿瘤剂量≥63 Gy、化疗4~6个周期同期原发肿瘤剂量 < 63 Gy、化疗2~3个周期同期原发肿瘤剂量≥63 Gy、化疗2~3个周期同期原发肿瘤剂量 < 63 Gy；定义治疗获益(disease control rate，DCR)为依据RECIST1.0标准在同期放化疗疗程结束1个月内评价为完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)病例；单、多器官转移分别为转移病灶局限于1个器官、分布于2个或以上器官；总生存(overall survival，OS)为从患者治疗开始直至死亡或末次随访时间，计算中位生存期(median survival time，MST)。

4.统计学处理：OS采用SPSS 16.0软件行Kaplan-Meier并Log-rank检验和单因素分析，Cox回归模型多因素分析。KPSpost变化的相关因素采用χ²检验和logistic多因素回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

1. KPSpost变化对生存的影响：KPSpost改善和降低分别为198和81例，1、2、3、5年OS及MST分别为56.6%和33.3%、18.2%和6.2%、10.6%和3.7%、4.0%和0%及14个月和9个月(图 1, χ²=11.751，P=0.001)。

图 1 KPSpost改善和降低的总生存 Figure 1 The impact of KPSpost changes on overall survival

2.相同因素KPSpost改变对生存的影响

(1) 临床因素KPSpost改变对生存的影响：T_1~2、T_3~4、N_2~3、单或多器官转移KPSpost改善延长OS，N_0~1差异无统计学意义(表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 279例Ⅳ期非小细胞肺癌相同临床因素KPSpost改变对总生存影响 Table 2 The impact of clinical characteristics on the changes of KPSpost and overall survival for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC 因素 例数 KPSpost 例数 MST(月) OS(%) P值 1年 2年 3年 5年 T1-2期 104 改善 80 14 61 19 9 3 0.005 降低 24 10 42 0 0 0 T3-4期 175 改善 118 13 53 18 11 4 0.013 降低 57 9 30 9 5 0 N0-1期 47 改善 36 15 72 25 17 3 0.489 降低 11 14 64 18 18 0 N2-3期 232 改善 162 13 53 17 9 3 0.000 降低 70 9 29 3 1 0 单器官转移 158 改善 119 14 58 22 15 6 0.017 降低 39 9 36 8 5 0 多器官转移 121 改善 79 13 54 13 3 0 0.035 降低 42 10 31 2 2 0 注：KPSpost.治疗后生存状态；MST.中位生存期；OS.总生存; NSCLC.非小细胞肺癌

表 2 279例Ⅳ期非小细胞肺癌相同临床因素KPSpost改变对总生存影响 Table 2 The impact of clinical characteristics on the changes of KPSpost and overall survival for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC

(2) 治疗及不良反应因素KPSpost改变对生存的影响：原发肿瘤剂量 < 63 Gy、综合治疗模式4和发生治疗相关不良反应患者KPSpost改善的1、2、3、5年OS及MST延长；其余治疗因素KPSpost改变对生存差异无统计学意义(P>0.05, 表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 279例Ⅳ期非小细胞肺癌治疗及相关不良反应因素KPSpost改变对总生存影响 Table 3 The impact of treatment modalities and toxicities on KPSpost and overall survival for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC 因素 例数 KPSpost 例数 MST(月) OS(%) P值 1年 2年 3年 5年 原发肿瘤剂量≥63 Gy 137 改善 106 15 61 25 16 5 0.134 降低 31 9 36 10 10 0             <63 Gy 142 改善 92 13 51 11 3 0 0.005 降低 50 9 32 2 0 0 综合治疗模式1 107 改善 85 16 67 26 18 5 0.147 降低 22 10 41 9 9 0             2和3 88 改善 58 11 47 16 3 0 0.227 降低 30 9 37 3 3 0             4 84 改善 55 13 51 7 3 0 0.009 降低 29 8 24 3 0 0 近期疗效获益 241 改善 185 14 58 20 11 4 0.081 降低 56 10 43 9 5 0 血液学不良反应 250 改善 178 14 58 19 11 4 0.001 降低 72 9 33 7 4 0 胃肠道不良反应 229 改善 166 14 57 18 11 5 0.002 降低 63 9 30 6 5 0 白细胞不良反应 231 改善 167 14 59 19 11 4 0.007 降低 64 10 36 8 5 0 血红蛋白不良反应 152 改善 104 13 53 19 12 5 0.019 降低 48 8 29 6 6 0 血小板不良反应 98 改善 66 14 64 18 9 6 0.023 降低 32 10 38 3 3 0 放射性食管炎 175 改善 122 14 58 18 10 4 0.008 降低 53 10 34 6 4 0 放射性肺炎 87 改善 58 14 65 15 12 0 0.049 降低 29 10 41 3 3 0 注：KPSpost.治疗后生存状态；MST.中位生存期；OS.总生存; NSCLC.非小细胞肺癌

表 3 279例Ⅳ期非小细胞肺癌治疗及相关不良反应因素KPSpost改变对总生存影响 Table 3 The impact of treatment modalities and toxicities on KPSpost and overall survival for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC

(3) 预后Cox模型多因素回归分析：选择KPSpost变化、T和N分期、转移状态、原发肿瘤剂量、血液学和胃肠道不良反应及放射性食管炎和肺炎进入Cox回归模型，结果显示KPSpost改变、N分期、器官转移状态、原发肿瘤剂量对OS有统计学意义(χ²=40.741，P < 0.05，表 4)。

表 4(Table 4)

表 4 279例Ⅳ期非小细胞肺癌预后影响因素的Cox模型多因素分析 Table 4 Multivariate analysis with Cox Model on survival for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC 因素 β值 SE值 Wald值 P值 HR值 95%CI T分期(T1+T2期/ T3+T4期) -0.037 0.132 0.078 0.780 0.964 0.744~1.249 N分期(N0+N1期/N2+N3期) 0.443 0.178 6.200 0.013 1.557 1.099~2.206 转移状态(单器官/多器官) 0.268 0.133 4.046 0.044 1.308 1.007~1.699 原发肿瘤剂量(≥63 Gy/＜63 Gy) 0.405 0.139 8.490 0.004 1.499 1.142~1.969 血液学不良反应(无/有) 0.317 0.324 0.953 0.329 1.373 0.727~2.592 胃肠道不良反应(无/有) -0.015 0.184 0.006 0.936 0.985 0.687~1.414 白细胞不良反应(无/有) -0.354 0.253 1.949 0.163 0.702 0.428~1.153 血红蛋白不良反应(无/有) -0.034 0.143 0.057 0.811 0.966 0.729~1.280 血小板不良反应(无/有) -0.018 0.140 0.016 0.900 0.983 0.746~1.294 放射性食管炎(无/有) -0.086 0.136 0.403 0.525 0.918 0.703~1.197 放射性肺炎(无/有) -0.228 0.145 2.474 0.116 0.796 0.599~1.058 KPSpost(改善/降低) 0.380 0.144 6.936 0.008 1.463 1.102~1.942 注：KPSpost.治疗后生存状态; NSCLC.非小细胞肺癌

表 4 279例Ⅳ期非小细胞肺癌预后影响因素的Cox模型多因素分析 Table 4 Multivariate analysis with Cox Model on survival for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC

3. KPSpost变化相关影响因素分析

(1) 单因素分析：完成原发肿瘤剂量≥63 Gy和综合治疗模式1、治疗获益、发生0~2级白细胞和血小板不良反应患者的KPSpost降低显著减少；单器官转移、发生0~2级血红蛋白不良反应和放射性食管炎的KPSpost降低有减少的趋势。而不同性别、年龄、T和N分期、化疗周期和发生不同级别的胃肠不良反应、放射性肺炎的KPSpost变化差异无统计学意义(P>0.05, 表 5)。

表 5(Table 5)

表 5 279例Ⅳ期非小细胞肺癌KPSpost影响因素的单因素分析 Table 5 Univariate analysis of the clinical factors on KPSpost for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC 变量 KPSpost改善 KPSpost降低 P值 例 率(%) 例 率(%) 性别   男 142 72 56 28 0.666   女 56 69 25 31 年龄(岁)   ＜65 144 71 60 29 0.818   ≥65 54 72 21 28 T分期   T1~T2 80 77 24 23 0.086   T3~T4 118 67 57 33 N分期   N0~N1 36 77 11 23 0.351   N2~N3 162 70 70 30 转移状态   单器官转移 119 75 39 25 0.067   多器官转移 79 65 42 35 原发肿瘤剂量(Gy)   ≥63 106 77 31 23 0.021   < 63 92 65 50 35 化疗周期   2~3 76 67 38 33 0.188   4~6 122 74 43 26 同期放化疗   模式1 113 66 59 34 0.014   模式2+3+4 85 79 22 21 近期疗效   未获益 9 33 18 67 0.000   获益 185 77 56 23 胃肠道不良反应   0~2级 175 72 68 28 0.316   3~4级 23 64 13 36 白细胞不良反应   0~2级 134 76 43 24 0.022   3~4级 64 63 38 37 血红蛋白不良反应   0~2级 188 73 71 27 0.064   3~4级 10 53 9 47 血小板不良反应   0~2级 180 74 65 26 0.024   3~4级 18 55 15 45 放射性食管炎   0~2级 192 72 74 28 0.051   3~4级 5 42 7 58 放射性肺炎   0~2级 196 72 77 28 0.110   3~4级 2 33 4 67 注：KPSpost.治疗后生存状态; NSCLC.非小细胞肺癌

表 5 279例Ⅳ期非小细胞肺癌KPSpost影响因素的单因素分析 Table 5 Univariate analysis of the clinical factors on KPSpost for 279 patients with stage Ⅳ NSCLC

(2) logistic回归分析：选择KPSpost变化单因素分析有统计学意义和趋势的治疗相关因素、临床因素、不良反应等进行logistic回归分析，结果显示KPSpost降低发生率与完成综合治疗模式1和近期疗效获益呈负相关(β＜0，P＜0.05)，发生3~4级血小板不良反应和放射性食管炎呈正相关(β＞0，P＜0.05，表 6)；白细胞、血红蛋白不良反应、原发肿瘤剂量和器官转移状态与其无关(P>0.05)。

表 6(Table 6)

表 6 279例Ⅳ期非小细胞肺癌KPSpost影响因素的logistic回归分析 Table 6 The logistic multivariate regression analysis of the clinical factors for the KPSpost 因素 β值 SE值 Wald值 P值 HR值 95%CI 综合治疗模式1(否/是) -0.968 0.341 8.046 0.005 0.380 0.195~0.742 近期疗效获益(否/是) -2.096 0.460 20.718 0.000 0.123 0.050~0.303 血小板不良反应(0~2级/3~4级) 1.066 0.420 6.457 0.011 2.905 1.276~6.611 放射性食管炎(0~2级/3~4级) 1.991 0.661 9.074 0.003 7.323 2.005~26.746 注：KPSpost.治疗后生存状态

表 6 279例Ⅳ期非小细胞肺癌KPSpost影响因素的logistic回归分析 Table 6 The logistic multivariate regression analysis of the clinical factors for the KPSpost

治疗前生存状态反映了癌症患者接受抗肿瘤治疗的能力和价值、与预后呈正相关，生存状态较好的晚期肺癌患者接受一线化疗后MST为10.8个月，较差病例仅为4.8个月^{[1, 11]}；基于药物治疗基础上原发肿瘤放疗的模式显著延长OS的观念逐渐得到认同^{[8, 12-16]}。然而，很少有研究讨论和分析KPSpost对OS的影响，两项关于Ⅳ期NSCLC同期放化疗的前瞻性研究曾分别提示KPSpost改善可能使OS延长，反之则降低^{[8, 10]}，但并未进一步分析导致KPSpost改变的相关因素，亦未见其他文献报道。本研究279例同期放化疗结果的再分析显示，KPSpost改善显著延长1、2、3、5年OS及MST，提示对于Ⅳ期NSCLC患者应用同期放化疗后KPSpost改善或保持稳定可能对生存有利。分层分析显示，一方面，相同T和N分期(N₀~N₁除外)、单和多器官转移等临床因素下因同期放化疗导致KPSpost降低则对生存不利(P＜0.05)；另一方面，放疗剂量≥63 Gy、足量化疗联合放疗(模式1)、完成4~6个周期化疗或根治剂量放疗等治疗强度时，KPSpost的变化未对生存产生显著影响，而放疗剂量＜63 Gy、治疗强度不足(模式4)时KPSpost降低不利于生存，同时，发生治疗相关不良反应并使KPSpost降低者亦不利于生存(P＜0.05)。综合上述结果分析认为，KPSpost改变在不同治疗因素下对生存的影响不同，给予足够治疗强度、治疗获益时，可能因为治疗相关不良反应导致KPSpost降低，但肿瘤获得控制的概率增加，使治疗不良反应导致的KPSpost降低更容易修复，而减少对OS的影响；相反，治疗强度不足，疗效降低，治疗不良反应和肿瘤控制率低同时导致KPSpost降低，使KPSpost修复受影响而表现OS的降低。进一步的COX多因素回归分析证实，KPSpost改变显著影响生存，治疗后降低的死亡风险较改善的患者增加46.3%(HR=1.463，P＜0.05)，是Ⅳ期NSCLC同期放化疗预后的独立影响因素。

KPSpost与治疗前生存状态的形成不同，预示代表的意义不同。治疗前生存状态与患者初诊时已经存在的TNM分期、血红蛋白、白细胞及血小板计数等临床因素有关^[17]，与任何治疗过程和因素无关。而KPSpost是受到治疗过程及其相关因素影响后产生，与治疗过程相关。因此，KPSpost改变的相关性单因素分析结果显示，与性别、年龄、临床分期和转移状态等临床因素无关，与患者完成治疗模式1、近期疗效获益、原发肿瘤剂量≥63 Gy相关，提示通过获得近期疗效和肿瘤控制率增加可更好地改善和稳定KPSpost而有利于生存^{[8, 18]}，剂量提高与生存期延长有非常强的相关性^[19]，Ⅳ期NSCLC治疗后是否获得疗效与KPSpost改变相关。

同期放化疗的治疗相关不良反应不同程度影响患者的生活质量，白细胞、血小板和血红蛋白等血液学结果显示，发生3~4级不良反应患者的KPSpost降低比率显著增加，乏力、贫血、免疫功能降低等导致生活质量下降明显。而发生3~4级胃肠道不良反应后，可能因为5-HT3受体拮抗剂治疗的有效率高达80%，较快地缓解相关不良反应且易于修复而使KPSpost降低不明显。但Ⅳ期NSCLC纵隔淋巴结转移(N₂~N₃)发生率约为70%左右^{[8, 10]}，放射治疗时难以避开食管而受照射剂量较高，可发生3~4级放射性食管炎且缺乏有效治疗方法，患者出现较为明显的营养不良、疼痛等导致KPSpost降低显著。对于发生不同级别的放射性肺炎未显示KPSpost改变存在差异。进一步多因素相关性分析表明，Ⅳ期NSCLC同期放化疗后KPSpost降低主要与治疗及其相关不良反应因素有关，与完成治疗模式1、治疗获益呈负相关，争取获得疗效可以显著减少KPSpost降低的发生率而有利于延长生存；与治疗相关的3~4级放射性食管炎和血小板不良反应呈正相关，重度不良反应降低生存。

综上所述，Ⅳ期NSCLC同期放化疗后KPSpost变化与OS密切相关，改善延长OS，降低对生存不利；但治疗模式的实施需要动态观察和调整，尽量避免发生3~4级放射性食管炎和血小板不良反应，减少因此带来的生存率降低。