2018, Vol. 38
2. 300211 天津医科大学第二医院肿瘤科;
3. 300211 天津医科大学第二医院胸外科;
4. 100191 北京大学第三医院肿瘤放疗科
2. Department of Oncology, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China;
3. Department of Thoracic Surgery, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China;
4. Department of Radiation Oncology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的15%~20%，是恶性程度最高的肺癌类型，中位总生存期为1年，长期生存少见[1-2]。根据美国退伍军人医院癌症研究组(VALSG)制定的分期，分为局限期和广泛期，约30%~40%患者在确诊时为局限期[3]。放化疗联合是小细胞肺癌的主要治疗方法。近年来, 放射性125Ⅰ粒子植入治疗非小细胞肺癌报道较多[4-5]，疗效显著，但治疗小细胞肺癌报道甚少，本研究通过对128例局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)患者125Ⅰ放射性粒子植入治疗病例资料的回顾性分析，评估治疗疗效及可能影响预后的因素。
资料与方法1.一般资料：全组128例为2008年6月至2012年6月间在天津医科大学第二医院确诊LS-SCLC并接受治疗患者。男性87例，女性41例，年龄36~88岁，其中位年龄71岁。体力状态(PS)评分根据病程记录和入院记录进行评价，PS为0~1分103例，PS≥2分25例，吸烟患者77例，有恶性肿瘤家族史18例，全组体重下降患者15例。全组128例患者均接受了化疗，其中单纯化疗10例，粒子联合化疗118例，化疗方案主要有依托泊苷+顺铂(EP)、依托泊苷+卡铂(EC)、伊立替康+顺铂(IP)方案等。采用粒子-化疗模式者65例，化疗-粒子-化疗模式者53例，粒子植入一般在化疗2个周期后进行。其中13例患者接受了预防性全脑照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)治疗。
2.主要设备：125Ⅰ密封籽源购于天津赛德生物制药有限公司，半衰期59.6 d；粒子中位活度2.52×107 Bq(2.33×107~2.78×107 Bq)。粒子植入器械和校准装置由天津同仁和公司进行研制并生产。治疗计划系统(TPS)由北航科霖众公司生产，美国GE公司螺旋CT。
3.治疗方法：采用CT进行定位，将穿刺深度定为距肿瘤中心边缘0.5 cm。再次CT扫描, 将位置确定准确无误后，一次性插植完成，平均每1~1.5 cm3植入1枚粒子。行术前计划，得出每位患者所需粒子数。其中处方剂量80 Gy 75例，110 Gy 53例。将术中粒子植入所获CT片输入TPS系统，进行术后质量验证，导出剂量体积直方图(DVH)。
4.疗效评价标准：近期疗效评价125Ⅰ放射性粒子植入后6个月内参照实体瘤反应评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]，分为完全缓解(CR)，所有已知病灶完全消失；部分缓解(PR)，肿瘤最大单径之和减少30%以上；病灶稳定(SD)和疾病进展(PD)，肿瘤最大单径之和增加20%或出现新病灶。患者的体能状态按美国东部肿瘤协作组(ECOG)制定的评分标准：0分为活动能力正常，与既往日常活动能力无差别；1分为能自由走动及轻体力活，不能从事较重的体力活动；2分为能自由走动且生活能自理，但丧失工作能力，50%以下日间时间卧床；3分为生活仅部分自理，50%以上日间时间在卧床或坐轮椅；4分为卧床不起，生活已不能自理；5分为死亡。
5.统计学处理：采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，χ2检验分析各因素与治疗疗效的相关性，采用Kaplan-Meier法计算生存率，各亚组生存率差别的比较采用Log-rank时序检验，采用Cox逐步回归模型进行多因素分析，评估独立预后因素，P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1.随访：随访截止到2014年6月30日，128例患者中有83例死亡(64.8%)，其中8例(9.6%)死于局部复发，51例(61.4%)死于远处转移，14例(16.9%)死于局部复发及远处转移，6例(7.2%)死于肿瘤无关因素，4例(4.8%)死因不明；11例(8.6%)失访，按死亡计算，随访率(91.4%)将失访病例最后1次随访日期按死亡日期计算。
2.术后靶区剂量参数：128例患者中75例处方剂量80 Gy患者靶体积为(67.3±10.8)mm3，术后D90为(96.28±8.8)Gy，术后D100为(80.31±9.3) Gy，术后V90为(95.4±3.1)%，术后V100为(85.2±4.8)%，术后平均剂量为(147.2±14.5) Gy；53例处方剂量110 Gy患者靶体积为(70.9±8.9)mm3，术后D90为(153.7±20.7)Gy，术后D100为(111.6±12.3)Gy，术后V90为(94.8±2.8)%，术后V100为(86.4±3.9)%，术后平均剂量为(218.9±12.7)Gy。
3.近期疗效：全组患者治疗后6个月疗效为CR 30例(23.4%)；PR 81例(63.3%)；SD 10例(7.8%)；PD 7例(5.5%)；总有效率CR+PR为86.7%(111/128)。其中接受化疗的118例中有效106例(89.8%)；未接受化疗的10例中5例有效(50%)，接受化疗与未接受化疗比较差异有统计学意义(χ2=9.723, P < 0.05)。进一步分析化疗周期数、处方剂量(PD)、治疗模式对患者近期疗效未见明显影响。结果发现处方剂量80 Gy的75例患者有效率为81.3%，处方剂量110 Gy的53例患者有效率为94.3%(χ2=4.561，P < 0.05)、化疗周期数 < 4周期的30例有效为73.2%，≥4周期的81例患者有效率为93.1%(χ2=9.613，P < 0.05)与疗效具有相关性。
4.生存率及预后影响因素：所有患者1、2、3年生存率分别为77.9%、39.8%、28.0%；中位生存期21.0个月。本研究对小细胞肺癌患者的18个临床特征与生存进行了分析，单因素分析结果显示年龄、PS评分、术前血红蛋白、吸烟指数、肿瘤直径、术前神经元特异性烯醇化酶(NSE)、是否接受PCI、化疗周期数、化疗疗效、处方剂量、术后D100、治疗模式均可影响LS-SCLC患者的生存，见表 1。将上述特征纳入Cox多因素分析，结果显示年龄、PS评分、术前血红蛋白、吸烟指数、肿瘤直径、处方剂量、化疗周期数、化疗疗效及治疗模式是小细胞肺癌的独立预后因素，见表 2。
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表 1 128例局限期小细胞肺癌患者1、2、3年单因素生存率(%) Table 1 The 1-, 2-, and 3-year univariate survival rate of limited-stage small cell lung cancer in 128 patients(%) |
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表 2 128例局限期小细胞肺癌患者多因素生存分析 Table 2 Multivariate survival analysis of 128 patients with limited-stage SCLC |
5.并发症：出现气胸的患者有29例，占22.7%；在术中即刻抽气好转17例，其中12例安放胸腔闭式引流处理，1周后自愈拔管；其中出现咯血患者16例，占12.5%，经过对症止血处理3 d后消失；粒子发生脱落移位4例，其中1例患者在咯血时咳出2颗粒子，其余3例患者植入完成后拔针过程中出现针道出血，导致粒子被冲出至正常肺组织或软组织内，无症状，未予处理；在化疗后的1~2周出现发热15例，体温均低于38.5℃，以及白细胞低下者36例，给予集落细胞刺激因子治疗后恢复正常。
讨论SCLC肿瘤细胞倍增时间短，恶性程度高，早期极易发生远处转移，预后差。目前小细胞肺癌治疗仍然是以化疗为主，辅以手术、放疗、预防性脑放射性治疗等治疗手段[7]。放射性粒子植入作为一种局部内放疗广泛地应用于肿瘤的临床治疗。它具有靶区内高剂量、靶区外低剂量的特点，所以可以避免对周围正常组织和器官的影响，从而提高放射治疗增益比，减少放射损伤的发生。周宗玫等[8]对234例小细胞肺癌进行回顾性分析，采用局部放疗联合化疗总有效率85%，1、2、3年生存率分别为76.5%、38.2%和25.3%。苏景伟等[9]对107例LS-SCLC回顾性分析，总有效率87.9%，1、2、3年生存率分别为73.8%，38.8%，27.6%，中位生存时间19个月。Tomita等[10]报道127例LS-SCLC接受放化疗治疗，总有效率94.0%，3年生存率41.2%。本研究结果与国内报道相近，可见粒子植入治疗与外放疗在局部控制肿瘤方面有相当的效果。但略低于国外报道，可能国外研究大部分患者选择同步放化疗有关。
LS-SCLC患者的预后影响因素的报道不尽相同，传统的影响因素仍是本组患者预后生存的主要因素。西南肿瘤学研究组(SWOG)研究认为年龄 < 70岁是局限期患者的有利预后因素[11]。本组研究结果提示年龄 < 65岁是SCLC患者的有利预后因素，与年龄≥65岁患者比较，年龄 < 65岁SCLC患者的1、2、3年生存率均明显升高，差异有统计学意义，且是预后的独立因素。大多数研究结果显示PS也是SCLC的独立预后因素[12-13]。本组研究结果显示PS 0~1分是小细胞肺癌患者的有利预后因素，其预后较PS≥2分的患者好。分析原因可能与年轻患者心肺功能好、对放化疗耐受性好以及合并疾病少有关。神经元特异性烯醇化酶(NSE)是广泛存在于神经元和神经内分泌细胞的糖酵解酶[14]，它是诊断SCLC最敏感的肿瘤标记物之一[15]。Jørgensen等[16]选取了来自9个治疗中心的770例患者，经过统计分析认为，治疗前血清的NSE水平是影响患者生存期最重要的预后因素。本研究单因素分析显示术前NSE水平与LS-SCLC预后相关，具有统计学意义。Langendijk等[17]对526例非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床资料进行了多因素分析认为Hb值(治疗前)是影响患者的疗效和肿瘤局部控制率的独立预后因素。本组研究多因素分析的结果表明Hb值为患者的独立预后影响因素。这可能是因为血红蛋白水平较高，氧供充足可促使肿瘤细胞对放射敏感性增高，更容易抑制肿瘤细胞，而在贫血患者时放疗效果差。吸烟是肺癌的高危因素，尤其是与小细胞肺癌的发生非常密切，95%的SCLC患者归因于吸烟。有研究显示随着吸烟时间和吸烟强度的增加，小细胞肺癌的发生的风险也上升了[18]，每日吸烟多于1盒者肺癌发病危险度至少是不吸烟20倍[19]。本组单因素分析结果表明吸烟SCLC患者的生存有影响，吸烟组较非吸烟组的患者生存差，但经多因素分析其不是SCLC的独立预后因素，与Liu等[20]研究结果一致。本组研究结果显示化疗周期数是小细胞肺癌的独立预后因素, 化疗周期数≥4个周期组的生存率及预后均好于周期数 < 4个周期组，二者比较有统计学意义。目前小细胞肺癌患者的标准化疗周期数是4~6个周期，那么小细胞肺癌是否可以像非小细胞肺癌患者一样进行维持治疗，以获得更长的生存。苏景伟等[21]研究发现小于4个化疗周期患者生存率低，但大于6个化疗周期的患者生存期没有延长，因此，对于化疗4~6周期后是否继续化疗仍然需更多且更大样本进行临床研究来证明。PD是根据经验所得，一般从外照射的大量临床经验得出，本组资料早年PD为80 Gy，随着临床观察疗效及并发症的观察，近年给予PD 110 Gy，本研究回顾性分析PD 110 Gy生存率高于PD 80 Gy，差异有统计学意义，多因素分析为预后的独立因素。可能与高PD能够更好地控制LS-SCLC，目前的PD仍不是最终的PD，仍需大量临床数据检验。邵亚娟等[22]研究结果显示一线疗效为CR/PR是影响预后的独立因素。本研究结果也显示疗效为CR/PR是SCLC患者的独立预后因素，与SD/PD组患者比较，CR/PR组患者的预后较好。局部放疗联合化疗治疗SCLC已成为标准模式。一项Meta分析显示，LS-SCLC患者早期放疗的生存获益[23]。本组研究显示早期行粒子植入的治疗模式生存率高于化疗+放疗+化疗模式，有统计学意义，且为独立预后因素。可能与早期行局部粒子植入更能快速有效降低肿瘤负荷，改善生存。
综上所述，LS-SCLC预后影响因素诸多，本研究结果认为年龄、PS、术前血红蛋白、肿瘤直径、PD、化疗周期数、化疗疗效、及治疗模式是LS-SCLC的独立预后因素。放射性粒子植入治疗LS-SCLC显示了较好的疗效，但粒子植入时机的选择及处方剂量的大小，怎样依据患者的个体差异来结合化疗是临床进一步探讨的问题。随着影像引导技术的逐步提高和植入器械的不断改进，125Ⅰ植入将为LS-SCLC的治疗提供新的发展空间。
志谢 本工作得到中国北方放射性粒子多中心协作组(CNRBG)的指导，在此表示感谢利益冲突 本研究还接受天津市卫生局科学基金(2013kz109)，天津医科大学第二医院基金(2016ydey08)资助。全体研究者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 郭永涛负责整理资料、采集数据、起草论文；霍小东、石树远负责粒子植入操作；霍彬、王海涛负责审核数据及粒子植入计划；董华、郑广钧指导粒子植入计划；柴树德负责共面模板和导航定位架的设计和制作；王俊杰、张遵城指导论文写作
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