术后刺激性甲状腺球蛋(ps-Tg)是分化型甲状腺癌(DTC)术后未服或停服甲状腺激素状态下，促甲状腺激素水平升至30 mIU/L以上时测定的血清甲状腺球蛋白(Tg)水平^[1]。由于ps-Tg水平受残余甲状腺、复发或转移灶等多种因素的影响^[2]，目前尚无明确的最佳ps-Tg界值点用于指导¹³¹Ⅰ治疗。Tg作为DTC肿瘤标志物与转移灶密切相关，部分研究报道术后即使残留甲状腺组织影响，首次¹³¹Ⅰ治疗前ps-Tg仍然是DTC患者术后复发转移重要预测指标^{[1, 3-4]}，但是ps-Tg诊断DTC复发转移界值参差不齐。也有学者认为只有行¹³¹Ⅰ清甲治疗后s-Tg是DTC预测复发转移的独立危险因素^[5-6]。近来指南对s-Tg有相关推荐和建议，除了预测DTC缓解、复发及持续状态，还能更敏感地发现潜在病灶的存在，但没有明确界值^[2]。本研究拟分析73例DTC术后、首次¹³¹Ⅰ治疗前ps-Tg和首次¹³¹Ⅰ清灶治疗前s-Tg水平对比分析，探讨ps-Tg和s-Tg对DTC患者转移诊断效能。

1.一般资料：收集2009年3月至2018年3月在安徽医科大第二附属医院核医学科接受¹³¹Ⅰ治疗的DTC患者73例，均为乳头状甲状腺癌，其中男22例，女51例；年龄21~68岁，平均(43.42±14.06)岁；无转移组，男7例，女25例，平均年龄43.94±3.45岁；淋巴结转移组，男11例，女20例，平均年龄(43.50±14.44)岁，远处转移组男4例，女6例，平均年龄(42.87±14.67)岁，3组间年龄、性别比例差异无统计学意义(P > 0.05)。病例入组标准：所有患者均行甲状腺全切或次全切及颈部淋巴结清扫术，术后经病理诊断DTC；首次¹³¹Ⅰ治疗且每位患者¹³¹Ⅰ治疗至少2次，随访时间8~12个月。排除标准：甲状腺球蛋白抗体阳患者。

2. ps-Tg、s-Tg检测：患者术后未服用或停服甲状腺激素2~4周后促甲状腺素(TSH) > 30 IU/ml状态下测定的ps-Tg和首次清甲治疗后4~6个月首次¹³¹Ⅰ清灶治疗前s-Tg水平。ps-Tg、s-Tg、检测均采用罗氏E602电化学发光仪及配套试剂，各项目参考范围：ps-Tg、s-Tg为1.4~78 ng/ml。当ps-Tg或s-Tg > 300 ng/ml时，以300 ng/ml表示。

3.治疗方法：术后患者低碘饮食，未服用或停服甲状腺激素，2~4周后TSH水平升至30 mIU/L以上时接受¹³¹Ⅰ治疗，根据甲状腺结节和DTC诊治指南(2012)^[7]，清除甲状腺残余组织(简称清甲)一般给予1.1~3.7 GBq(30~100 mCi)¹³¹Ⅰ，中、高危患者兼顾清灶目的时，¹³¹Ⅰ治疗推荐剂量为3.7~7.4 GBq(100~200 mCi)。

4. SPECT检查：¹³¹Ⅰ治疗后5~7 d行¹³¹Ⅰ全身显像(¹³¹Ⅰ-WBS)和单光子发射计算机断层成像术/计算机体层摄影(SPECT/CT)局部断层融合显像。显像设备美国GE Infinia^VC Hawkeye⁴ SPECT/CT机。扫描条件高能准直器，能峰364 keV，能窗20%。同机CT为具有定位功能的低剂量CT。¹³¹Ⅰ-WBS范围自颅顶至足底，扫描速度10 cm/min，¹³¹Ⅰ-WBS结束后进行颈胸部SPECT/CT断层融合显像，扫描范围自上颈部至肺底。SPECT/CT断层融合显像分别采集低剂量CT和SPECT图像，CT采集条件：管电压140 kV，管电流2.5 mA，视野40 cm，矩阵128×128，层厚5 mm。采集完成后经Xeleris工作站处理，获得SPECT和CT的融合图像。

5.DTC转移灶评判标准：在¹³¹Ⅰ治疗3~7 d后行¹³¹Ⅰ-WBS和(或)SPECT/CT断层扫描，如果发现甲状腺外异常放射性浓聚者则可以确定为残余或转移，否则判定为阴性。对于¹³¹Ⅰ-WBS和(或)SPECT/CT甲状腺床外无异常¹³¹Ⅰ摄取的患者，在4~6个月后行清灶治疗时¹³¹Ⅰ-WBS和(或)SPECT/CT甲状腺床外阳性也确定为转移，所有病例随访8~12个月。

6.统计学处理：采用统计软件SPSS 16.0、MedCalc 15.2.2进行统计分析，Shapiro-Wilk检验ps-Tg、s-Tg数据正态性，ps-Tg无转移组与淋巴结转移组呈非正态分布(W=0.725、0.698，P < 0.05)，远处转移组呈正态分布ps-Tg(P > 0.05)，s-Tg 3组分布呈非正态性(W=0.341、0.562、0.718，P < 0.05)。正态分布计量资料以x±s表示，多组间均数比较采用方差检验；非正态分布数据以中位数M(P25, P75)表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis，两组比较采用Mann-Whitney秩和检验；计数资料率比较，采用χ²检验；建立受试者工作特性(ROC)曲线，确定ps-Tg、s-Tg值的最佳诊断界点(DCP)值。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.ps-Tg和s-Tg水平比较：远处转移组ps-Tg水平显著高于其他两组，淋巴结转移组与无转移组差异无统计学意义(P > 0.05)；远处转移组s-Tg水平最高，无转移组最低，两两比较差异有统计学意义(Z=2.404、1.975, P < 0.05, 表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 3组间ps-Tg、s-Tg水平比较 Table 1 Comparison of ps-Tg and s-Tg levels among three groups 组别 例数 ps-Tg(ng/ml) s-Tg(ng/ml) P25 P75 P25 P75 无转移组 32 1.37 21.40 0.26 2.24 淋巴结转移组 31 2.33 32.60 0.39 14.00b 远处转移组 10 59.38 201.75a 6.29 143.33a H值 15.744 11.764 P值 0.000 0.003 注：a与淋巴结转移组比较，Z=3.371、2.404，P < 0.05；b与无转移组比较，Z=1.975，P < 0.05

表 1 3组间ps-Tg、s-Tg水平比较 Table 1 Comparison of ps-Tg and s-Tg levels among three groups

2.ps-Tg和s-Tg水平对DTC转移预测价值：绘制ps-Tg和s-Tg的ROC曲线，分析预测DTC转移价值(图 1)。ps-Tg预测DTC淋巴结转移ROC曲线下的面积(AUC)为0.574，预测无统计学意义(P > 0.05)，s-Tg的AUC为0.644，预测有统计学意义(Z=2.201，P < 0.05)；ps-Tg、s-Tg预测DTC远处转移AUC分别为0.903和0.817，预测有统计学意义(Z=5.780、2.973，P < 0.05)。当s-Tg取值为0.96 ng/ml时，预测DTC淋巴结转移约登指数最大，为0.334 7；当ps-Tg取值为64.20 ng/ml、s-Tg取值为7.76 ng/ml时，预测DTC远处转移约登指数最大，分别为0.768 8和0.706 3(表 2)。

图 1 ps-Tg、s-Tg预测DTC转移ROC曲线A.淋巴结转移；B.远处转移 Figure 1 Diagnosis of ROC curves for metastasis of DTC by ps-Tg and s-Tg values A. Lymph node metastasis; B. Distant metastasis

表 2(Table 2)

表 2 ROC曲线分析结果 Table 2 Analysis of ROC curves 组别 指标 AUC(95%CI) DCP(ng/ml) 约登指数 准确度(%) 淋巴结转移组 ps-Tg 0.574(0.443，0.698) 12.40 0.203 6 52.05 s-Tg 0.644(0.513，0.761)a 0.96 0.334 7 65.08 远处转移组 ps-Tg 0.903(0.772，0.973)a 64.20 0.768 8 90.48 s-Tg 0.817(0.668，0.919)a 7.76 0.706 3 88.10 注：AUC. ROC曲线下的面积；DCP.诊断界点，aZ=2.201、5.780、2.973，P < 0.05

表 2 ROC曲线分析结果 Table 2 Analysis of ROC curves

DTC是内分泌系统常见的恶性肿瘤之一，发病率有不断增高的趋势。外科手术+¹³¹Ⅰ治疗+甲状腺素替代治疗，是当前分化型甲状腺癌的主要治疗方法^[8]。甲状腺癌早诊断、早治疗对患者预后有较大意义^[9]。Tg是由甲状腺滤泡上皮分泌的一种特异性蛋白，分化程度好的DTC细胞能分泌Tg，DTC患者经¹³¹Ⅰ清甲治疗后，体内无正常Tg来源，因此在没有甲状腺球蛋白抗体(TgAb)干扰情况下，清甲治疗后Tg水平增高，提示DTC病灶残留或复发得到临床广泛认可^[7]。一直以来ps-Tg价值备受关注^[1-2]，本研究分析73例DTC患者无转移组、淋巴结转移组、远处转移组中ps-Tg、s-Tg表达，旨在预测初次¹³¹Ⅰ治疗时DTC患者有无淋巴结及远处转移，对首次¹³¹Ⅰ治疗剂量决策具有指导意义。

依据本研究结果分析，ps-Tg与s-Tg对预测DTC术后转移的比较，结果显示ps-Tg预测远处转移优于s-Tg，尤其是约登指数最高；在预测DTC术后淋巴结转移方面s-Tg优于ps-Tg，ps-Tg对淋巴结转移几乎不起作用。就ps-Tg预测远处转移优势可能为：①DTC复发或转移灶的摄¹³¹Ⅰ功能降低或破坏。②¹³¹Ⅰ治疗个体差异。③肿瘤转移灶体积太小低于SPECT的分辨率，不能被¹³¹Ⅰ-WBS发现。④血中甲状腺受体抗体等物质的干扰。⑤¹³¹Ⅰ治疗后一些DTC细胞分泌的Tg具有独特的表位，导致其生化特征改变。⑥随访时间相对较短(8~12月)。⑦研究例数特别是远处转移偏少。在预测淋巴结转移、在排除转移价值方面s-Tg优于ps-Tg，可能原因：①¹³¹Ⅰ清甲治疗后无残留病灶及正常甲状腺组织干扰。②无转移组患者大部分有术前淋巴结转移(25/32)等导致清甲前ps-Tg水平偏高^[10]，掩盖了真正淋巴结转移导致ps-Tg较高表达，同时也增加了预测DTC转移假阴性率。③大部分DTC患者术前有不同程度淋巴结转移，术后有部分残留。

与近几年研究结果比较，在ps-Tg诊断DTC患者远处转移方面与既往报道相似，ps-Tg诊断切点相近^[4]；但与赵腾等^[3]报道诊断切点24.3 ng/ml差异较大，推测与其纳入部分已成功行¹³¹Ⅰ清甲治疗患者规避了残余甲状腺组织对ps-Tg影响有关。

综上所述，本研究结果s-Tg诊断DTC患者远处转移准确度较ps-Tg偏低，对DTC患者淋巴结转移预测正确率优于ps-Tg，建议临床行¹³¹Ⅰ治疗，综合分析ps-Tg、s-Tg水平变化，便于临床在DTC术后治疗、监测、随访中及早发现复发转移同时避免过度治疗。基于本文及既往研究提示，ps-Tg需明确最佳诊断界点以指导¹³¹Ⅰ治疗决策，s-Tg预测DTC患者缓解、复发、淋巴结及远处转移的价值有待进一步量化来指导临床诊疗，这都有待大宗前瞻性临床研究与探讨。