系统治疗下全脑照射剂量和乳腺癌脑转移生存关系分析

引用本文

李振生, 申晓菲, 申东星, 张钧, 杨芳, 韩慧娜, 孔德友, 孔洁, 张舰, 张安度. 系统治疗下全脑照射剂量和乳腺癌脑转移生存关系分析[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2018, 38(8): 601-606, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2018.08.008.

李振生 , 申晓菲 , 申东星 , 张钧 , 杨芳 , 韩慧娜 , 孔德友 , 孔洁 , 张舰 , 张安度

050035 石家庄, 河北医科大学第四医院放疗科

收稿日期: 2017-11-21

通信作者: 张钧, Email:zhangjun1965@163.com

Association of whole brain radiotherapy with improved survivals of patients with breast cancer brain metastases in the setting of modern systemic treatments

Li Zhensheng, Shen Xiaofei, Shen Dongxing, Zhang Jun, Yang Fang, Han Huina, Kong Deyou, Kong Jie, Zhang Jian, Zhang Andu

Department of Radiation Oncology, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050035, China

Corresponding author: Zhang Jun, Email:zhangjun1965@163.com

乳腺癌脑转移(BCBM)临床上常见，其发生机制、特征、治疗和预后因素复杂^[1-4]。传统全脑照射(WBRT)控制症状疗效明显^[5]。但近年来，它对寡转移(脑转灶数目≤3)或拥有良好分级预后评估分数(GPA)患者的益处受到质疑。原因包括对1~3病灶单独或手术联合立体定向照射(SRS)的生存疗效肯定，WBRT对神经认知和情绪功能及生活质量(QoL)的负面影响，以及WBRT对多发脑转移生存提高方面的证据不足等^[6-11]。近年来，有效系统治疗(化疗、内分泌和靶向治疗)延长了Ⅳ期乳腺癌(包括BCBM)的生存^[12-14]。考虑到WBRT能够减少或减缓脑部肿瘤复发或新灶形成，因此联合系统治疗WBRT有独立提高BCBM总体生存(OS)和无颅内疾病进展生存(PFS)的可能。本研究目的是通过回顾性多因素Cox生存分析，评估WBRT以及其剂量分组与OS和PFS的独立关系。

一、资料与方法

1.基准线资料和随访：收集2013年1月至2015年12月在本院首次连续收治的所有BCBM患者的临床资料，女性105例，排除双乳癌。入组病例均有原发灶病理和脑部影像学(CT或MRI)诊断为BCBM。随访截止时间为2016年12月1日。基准线临床资料按来源分为脑转移和原发病乳腺癌，见表 1。

表 1 105例乳腺癌脑转移人群基线特征 Table 1 The baseline clinicopathological characteristics of 105 patients with breast cancer brain metastases

变量	WBRT剂量分组								P值	总体人群
	无		< 30 Gy		30~39 Gy		≥40 Gy			例数	构成比(%)
	例数	构成比(%)	例数	构成比(%)	例数	构成比(%)	例数	构成比(%)		例数	构成比(%)
脑转移灶单纯局部/增量照射至									< 0.001
无	45	88.2	9	81.8	1	7.7	13	43.3		68	64.8
<50	0	0	2	18.2	2	15.4	1	3.3		5	4.8
≥50	6	11.8	0	0	10	76.9	16	53.3		32	30.5
SRS									>0.200
无	46	90.2	9	81.8	13	100.0	29	96.7		97	92.4
有	5	9.8	2	18.2	0	0	1	3.3		8	7.6
年龄(岁)									>0.200
≤35	3	5.9	1	9.1	0	0	3	10.0		7	6.7
36~45	6	11.8	1	9.1	4	30.8	7	23.3		18	17.1
46~55	18	35.3	4	36.4	2	15.4	9	30.0		33	31.4
>55	24	47.1	5	45.5	7	53.9	11	36.7		47	44.8
乳腺癌史(年)									0.155
<1	10	19.6	3	27.3	1	7.7	1	3.3		15	14.3
1~3	22	43.1	4	36.4	6	46.1	15	50.0		47	44.8
3~5	6	11.8	4	36.4	3	23.1	6	20.0		19	18.1
>5	13	25.5	0	0.0	3	23.1	8	26.7		24	22.9
ECOG									0.189
0~1	22	43.1	3	27.3	4	30.8	11	36.7		40	38.1
2	10	19.6	5	45.5	7	53.9	12	40.0		34	32.4
3~4	19	37.3	3	27.3	2	15.4	7	23.3		31	29.5
脑转移灶数目									0.183
1	28	54.9	5	45.5	5	38.5	7	23.3		45	42.9
2~3	6	11.8	2	18.2	2	15.4	4	13.3		14	14.3
≥4	17	33.3	4	36.4	6	46.2	19	63.3		46	43.8
脑膜累计	12	23.5	1	9.1	3	23.1	2	6.7	0.181	18	17.1
合并脑外病灶	41	80.4	8	72.7	7	53.9	22	73.3	>0.200	78	74.3
伴心血管疾病	15	29.4	3	27.3	4	30.8	10	33.3	>0.200	32	30.5
化疗	14	27.5	3	27.3	3	23.1	20	66.7	0.003	40	38.1
内分泌治疗	9	17.7	2	18.2	6	46.2	8	26.7	0.190	25	23.8
靶向治疗	7	13.7	1	9.1	1	7.7	6	20.0	>0.200	15	14.3
脑转移灶手术	6	11.8	1	9.1	2	15.4	0	0	0.118	9	8.6
乳腺癌TNM分期									0.037
Ⅰ~Ⅱ	8	15.7	3	27.3	1	7.7	11	36.7		23	21.9
Ⅲ	29	56.9	2	18.2	11	84.6	13	43.3		55	52.4
Ⅳ	7	13.7	2	18.2	0	0.0	2	6.7		11	10.5
缺失	7	13.7	4	36.4	1	7.7	4	13.3		16	15.2
ER/PR									0.057
阴性	20	39.2	6	54.5	1	7.7	10	33.3		37	35.2
阳性	25	49.0	3	27.3	11	84.6	19	63.3		58	55.2
缺失	6	11.8	2	18.2	1	7.7	1	3.3		10	9.5
HER2									>0.200
阴性	18	35.3	4	36.4	6	46.2	16	53.3		44	41.9
阳性	19	37.3	4	36.4	5	38.5	8	26.7		36	34.3
缺失/不确定	14	27.5	3	27.3	2	15.4	6	20.0		25	23.8
Ki-67									0.035
< 14%	2	3.9	2	18.2	4	30.8	3	10.0		11	10.5
≥14%	32	62.8	7	63.6	8	61.5	23	76.7		70	66.7
缺失	17	33.3	2	18.2	1	7.7	4	13.3		24	22.9
注：WBRT.全脑照射；SRS.立体定向照射；ECOG.美国东部肿瘤协作组；ER/PR.雌激素/孕激素；HER2.人表皮生长因子受体2。由于分组例数少，取P>0.200为差异无统计学意义

表 1 105例乳腺癌脑转移人群基线特征 Table 1 The baseline clinicopathological characteristics of 105 patients with breast cancer brain metastases

2.脑转移放疗变量：分为3类，WBRT分4组剂量：0 Gy即无WBRT、< 30 Gy、30~39 Gy和≥40 Gy；单纯局部放疗或WBRT同期或序贯增量照射总剂量：0 Gy即无照射或无增量、< 50 Gy、≥50 Gy；伽玛刀SRS应用：有vs.无。WBRT剂量为研究主变量。其他两放疗变量始终参与WBRT剂量组Cox存活分析。

3.非放疗相关协变量：脑转移方面包括BCBM年龄、乳腺癌病史(年)、美国东部肿瘤协作组活动状态评分(ECOG)、分级预后评估分数(GPA)、脑转移灶数目、脑膜累及状态、有无脑外病灶、心血管疾病(CVD)、以及其他脑转移治疗(手术、全身化疗、内分泌治疗、靶向治疗)。乳腺癌方面包括首诊临床TNM分期、雌激素(ER)和孕激素(PR)受体状态、人表皮生长因子受体2(HER2)状态以及Ki-67表达水平。

4.统计学处理：采用SAS 9.20软件进行分析。连续性变量组间比较采用ANOVA与秩和分析法(在非正态分布时)。分类变量组间比较采用χ²检验或Fisher's精准检验。由于分组例数少，取P>0.200为差异有统计学意义。利用Kaplan-Meier曲线评估总生存(OS)和无颅内疾病进展生存(PFS)的中位数及95%置信区间(CI)，采用Log-rank检验评估组间差异。单因素Cox比例风险模型筛选与WBRT有高关联性(P < 0.25)的非放疗相关变量为潜在协变量，然后结合临床和文献考虑，确定最终协变量。多因素Cox分析评估WBRT危险比(HR)。P＜0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1.整体人群：共收集病例105例，脑转移平均年龄52.9(27~82)岁，乳腺癌病史≤5年者占59%，ECOG评分0/1者38%。多发脑转移(≥4)者44%，脑膜累及17%，脑外转移74%。病例来自所有临床科室，WBRT占51%，局部或增量放疗35%，伽玛刀SRS 8%。最多见WBRT模式为40 Gy/20次，4周(37%，20/54例)，按WBRT总剂量0、< 30、30~39、≥ 40 Gy，病例分别占48%、11%、12%和29%。按脑病灶单纯局部或增量放疗最大剂量水平至0、< 50、≥50 Gy分类，病例分别占65%、5%和30%。BCBM化疗(定义为脑转移诊断后，有使用通过血脑屏障的化学药物记录)为38%，靶向治疗为14%，见表 1。

人群OS和PFS中位(95%CI)值分别为11.7(9.0~13.4)个月和10.1(6.5~12.2)个月。1、2和3年累计OS和PFS率分别为46%、25%、12%和41%、23%、6%。截止随访日，累计总死亡率为76%(80例)，总治疗失败(死亡、复发或转移)率为81%(85例)。

2.WBRT组间特征和生存：在WBRT剂量的4组间，脑转移瘤局部单纯或增量放疗所达总剂量、脑转移化疗、乳腺癌TNM分期、Ki-67表达差异有统计学意义(χ²=13.5~46.9，P＜0.05)。虽然ECOG分数组间差异无统计学意义(P>0.05)，但ECOG 3或4分者在无WBRT者中占37%，明显高于行WBRT者的22%(χ²=7.7，P=0.02)，显示患者体能差者行WBRT可能性低，见表 1。

按以上WBRT剂量分组，其1和2年OS率分别为37%、11%、62%、63%和27%、11%、33%、24%；OS中位数(OS-MST)分别为9.0、6.6、19.0和13.4个月；组间Log-rank检验差异无统计学意义(P=0.11)。同样WBRT分组，其1和2年PFS率分别为29%、11%、62%、62%和22%、11%、35%、23%；PFS中位数(PFS-MST)分别为5.2、4.8、17.2和13.3个月；组间比较Log-rank检验差异有统计学意义(P=0.04)。生存分析曲线见图 1。

图 1 全脑放疗(WBRT)剂量分组下总体生存(A)和颅内无进展生存(B)曲线 Figure 1 Kaplan-Meier curves of overall survival (A) and intracranial progression-free survival (B)in 105 patients with breast cancer brain metastases by WBRT dose group

3.协变量筛选和确定以及单因素Cox分析：单因素Cox分析比较OS，与无WBRT相比，其他WBRT由小到大剂量组HR值分别为1.456、0.621和0.658，差异均无统计学意义(P>0.05)。单因素Cox评估WBRT剂量组FPS，对应HR值分别为1.000、1.321、0.581和0.556；虽然30~39和≥40 Gy组均有较好的PFS(即HR < 1)，但仅后者差异有统计学意义(P=0.03)。经筛选，非放疗非放疗因素协变量包括BCBM年龄、ECOG评分、转移灶数目、脑膜累及、乳癌肿瘤Ki-67表达、脑转移治疗(手术、化疗、内分泌治疗和靶向治疗)。

4.WBRT组间多因素Cox分析：结果见表 2。设WBRT 30~39 Gy为参考组，单因素和多因素Cox分析表明≥40 Gy与30~39 Gy相比OS和PFS差异均无统计学意义(P>0.05)。值得注意的是，WBRT剂量 < 30 Gy单因素下与高死亡有风险关系(即HR>1)已不存在(P>0.20)。

表 2 105例乳腺癌脑转移患者多因素Cox生存分析 Table 2 Multivariate Cox survival analysis on overall survival (OS) and intracranial progression-free survival(PFS) in 105 patients with breast cancer brain metastases

变量	OS			PFS
变量	HR	95%CI	P值	HR	95%CI	P值
WBRT剂量(Gy)
无	1.000		ref.	1.000		ref.
30	0.663	0.274~1.605	>0.200	0.579	0.251~1.419	>0.200
<30~39	0.272	0.096~0.775	0.015	0.216	0.076~0.613	0.004
≥40	0.283	0.126~0.634	0.002	0.237	0.107~0.528	< 0.001
单纯局部/增量照射至(Gy)
<50	6.967	1.792~27.082	0.005	7.838	2.093~29.358	0.002
≥50	0.608	0.294~1.260	0.181	0.605	0.302~1.212	0.156
SRS/SRT
无	1.000		ref.	1.000		ref.
有	0.314	0.110~0.894	0.030	0.430	0.166~1.112	0.082
脑转移年龄(岁)
≤35	2.405	0.885~6.537	0.086	2.135	0.776~5.874	0.142
36~45	1.012	0.450~2.085	>0.200	1.124	0.558~2.265	>0.200
46~55	1.032	0.559~1.908	>0.200	1.060	0.573~1.959	>0.200
>55	1.000		ref.	1.000		ref.
ECOG
0~1	1.000		ref.	1.000		ref.
2	2.345	1.235~4.451	0.009	2.157	1.157~4.022	0.016
3~4	1.870	1.083~5.062	0.010	1.618	0.788~3.322	0.190
脑转移灶数目
1	1.000		ref.	1.000		ref.
2~3	0.376	0.146~0.969	0.043	0.443	0.184~1.068	0.070
≥4	4.331	2.196~8.540	<0.001	4.557	2.360~8.794	<0.001
脑膜累计
无	1.000		ref.	1.000		ref.
有	2.465	1.154~5.265	0.020	2.584	1.234~5.411	0.012
Ki-67
<14%	1.000		ref.	1.000		ref.
≥14%	3.068	1.303~7.226	0.010	2.995	1.272~7.049	0.012
缺失	0.682	0.248~1.877	>0.200	0.679	0.255~1.810	>0.200
脑转移灶手术
无	1.000		ref.	1.000		ref.
有	0.477	0.174~1.308	0.150	0.916	0.366~2.290	>0.200
脑转移时化疗
无	1.000		ref.	1.000		ref.
有	0.413	0.224~0.763	0.005	0.422	0.235~0.758	0.004
脑转移时内分泌治疗
无	1.000		ref.	1.000		ref.
有	0.731	0.348~1.537	>0.200	1.176	0.582~2.378	>0.200
脑转移时靶向治疗
无	1.000		ref.	1.000		ref.
有	0.395	0.178~0.875	0.022	0.674	0.337~1.351	>0.200
注: OS.总生存；PFS.颅内肿瘤无进展生存；HR.危险比；WBRT.全脑照射；SRS.立体定向照射；ECOG.美国东部肿瘤协作组；ref.参考组。由于分组例数少，取P>0.200为差异无统计学意义

在单纯局部或增量照射的脑病灶最高剂量方面，与0 Gy比较，意外发现 < 50 Gy组有异常高的死亡或复发风险(HRs 6.967~7.838，P < 0.01)但≥50 Gy高剂量组的HR < 1(P=0.16~0.18)。由于局部增量 < 50 Gy只有5例患者，且均为WBRT后(表 1)，作者推测该组高死亡或复发风险可能是选择性偏差(由于并发症原因，其中3例均未完成放疗计划)所致。虽然局部或增量照射脑转移灶剂量≥50 Gy对提高肿瘤控制和生存有益处倾向，但关系不明确。表 2结果表明，SRS能够提高OS(HR=0.314，P=0.03)，且对提高PFS(HR=0.430，P=0.08)可能有好处；由于SRS病例数(n=8)太少，且5例在无WBRT组，患者选择性偏差大，因此该结论值得进一步研究。

三、讨论

WBRT除了能有效控制BCBM脑神经症状、降低复发和提高近期生活质量外，是否能够提高生存尚存争议^[1-2]。本研究结论为WBRT 30~39 Gy能够独立提高OS和无颅内进展生存，40 Gy以上增益不再明显。

本研究数据是本院2013至2015年内所有科室收治的单侧乳腺癌(BM)患者，具有代表性。WBRT占51%。WBRT 30~39 Gy组比无WBRT组相比，OS中位期多10个月(19.0 vs. 9.0个月)，PFS中位期多12个月(17.2 vs. 5.2个月)，高于报道的4~6.5个月^[15]，除样本偏差外，笔者推测与更有效的系统治疗有关。多因素分析确定WBRT 30~39 Gy能降低死亡率73%，降低失败率(死亡或颅内进展)78%。该结论与部分文献报道一致^{[5, 12, 16]}。Kim等^[12]回顾性分析400例BCBM，其中WBRT占85%(339例中310例完成20 Gy以上)，显示“足量”照射(≥20 Gy)组中位OS较未接受“足量”者长4.3个月(7.5 vs. 3.2个月，P < 0.001)。一项随机对照试验(RCT)研究359例脑转移灶1~4者(BCBM占12%)发现局部治疗(手术或SRS)后增加WBRT提高脑部局部控制但不改善OS^[10]。Gaspar等^[5]和Tsao等^[16]行荟萃分析并不支持此结论。目前尚缺乏随机对照试验(RCT)研究评估WBRT对生存影响，尤其是按转移灶数目分层下，更无WBRT最佳剂量学研究。几个RCT只也是针对1~3脑转移灶手术或SRT后患者，发现增加WBRT虽能降低原灶复发和新灶出现率但不提高OS，同时认知功能明显下降^[9-11]。鉴于此，目前临床指南推荐寡转移(≤3个病灶)时推迟或避免手术或SRS后增加WBRT^[1]。值得注意的是，BCBM在这些RCT人群中所占比例并不高。

本研究把单纯局部/增量照射脑转移灶最高剂量分组作为一协变量，以避免或降低其对WBRT与生存关系评估干扰。本研究结果表明，脑转移灶剂量≥50 Gy(无论WBRT与否)可能有益于提高OS和PFS。Antoni等^[17]按递归分区分析(recursive partitioning analysis, RPA)Ⅱ级1或2个脑转移灶208例(原发肿瘤137例肺癌，18例乳腺癌)发现，行WBRT(30 Gy/10次)后局部补量9 Gy/3次比单纯WBRT的中位OS长2.2个月(5.9 vs. 3.7个月，P=0.03)，有较高局部控制率和OS。目前缺乏对BCBM行WBRT后补量照射的RCT研究。

本研究也考虑到SRS可能影响WBRT生存。对1~4个病灶脑转移者随机数据的荟萃分析研究显示，与联合WBRT相比，单独SRS在年龄≤50岁患者中的生存优势差异具有统计学意义(P=0.04)^[18]。本研究仅8例(7.6%)SRS治疗，其中2例前期WBRT < 30 Gy，1例前期WBRT 40 Gy，5例未行WBRT；多因素分析SRS对OS有益处(HR=0.314，P=0.03)，但对PFS改善不明确(P=0.08)，可能与SRS人群少有关。

本研究同时考虑了手术对WBRT生存的影响。单灶脑转移者行WBRT前的手术切除能提高生存^[19-20]。Patchell等^[19]RCT随机单灶脑转移者48例发现手术切除组比单纯活检组(两组术后均行WBRT)有低复发率(20% vs. 52%，P < 0.02)，长中位生存期(40周vs. 15周，P < 0.01)。但另一项RCT研究显示，84例单灶脑转移者行WBRT(30 Gy/10次)并未发现手术切除单灶有延长生存期(5.6 vs. 6.3个月，P=0.24)^[20]。本研究9例手术(病灶完整或部分切除)，其中3例术后行WBRT，2例术后行局部放疗。多因素分析未显示手术与OS和PFS有相关性(P >0.15)，可能与例数少有关。

本研究也分析了其他生存相关因素。结果显示化疗(应用率38%)能够提高OS(HR= 0.41，P < 0.01)和PFS(HR=0.40，P < 0.01)；内分泌治疗(24%)与生存无相关性；靶向治疗(14%)在提高OS上差异有统计学意义(HR=0.40，P=0.02)。本研究文献一致^[12]。对这些因素调节提高了评估WBRT对生存影响的准确性。另外，文献常报道的危险因素如年轻(< 35岁)、低功能评分(低KPS或高ECOG)、多脑转移灶和脑膜累及也参与了分析^[21-22]。因本研究数据受体状态不确定者比例偏高(10%~24%)，最终多因素Cox分析并没有乳腺分子亚型的参与。然而，多因素分析显示，Ki-67高表达与OS和PFS呈负相关(P=0.01)。

总之，本研究提示在现代系统性治疗的背景下，乳腺癌脑转移时增加WBRT 30 Gy以上能改善OS和PFS，但剂量≥40 Gy增益不显著。该结论仍需要大样本和前瞻性研究提高证据水平。

利益冲突 无
作者贡献声明 李振生负责研究设计、数据分析和论文撰写；申晓菲和申东星参与数据表设计和数据收集；张钧协助研究设计和负责整体研究监督；杨芳、韩慧娜、孔德友、孔洁、张舰、张安度负责部分资料整理和论文修改

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中华放射医学与防护杂志 2018, Vol. 38 Issue (8): 601-606	PDF