放射治疗在食管癌治疗中具有重要地位，有超过60%的患者因发现时病期较晚不能接受手术治疗，同期放化疗是这部分患者的首选治疗方案^[1]。接受根治性手术的患者，根据原发灶分期和淋巴结转移情况，部分患者也需要进行术后放疗^[2-3]。放射性食管炎和放射性肺炎是食管癌放疗的常见并发症，通常引起患者进食疼痛、进食障碍、呕血、穿孔等食管症状和咳嗽咳痰、气急等呼吸系统症状，有可能影响放疗的正常进行，甚至对长期生存产生负面影响^[4]。放射性食管和肺损伤的发生与食管癌所受剂量^[5-6]及是否合并化疗^[7-8]密切相关，少有研究关注放射性损伤与患者基础疾病的关系。糖尿病和高血压近年来成逐年上升趋势^[9-10]，合并糖尿病或高血压的食管癌患者在临床上也很常见，这些患者发生放射性食管炎和肺炎的情况如何，少见文献报道。本研究对此进行了初步探讨，结果报道如下。

1.临床资料及分组：收集2008年1月到2016年5月期间常州市第二人民医院放疗科、江阴市人民医院、泰州市人民医院接受根治性放疗的食管鳞癌患者373例。男性258例，女性115例。年龄(70.7±9.6)岁。伴高血压99例，伴糖尿病42例。肿瘤位于颈段16例，胸上段87例，胸中段169例，胸下段101例。按照中国非手术食管癌临床分期标准，T₁期18例，T₂期92例，T₃期164例，T₄期99例；N₀期155例，N₁期188例，N₂期30例；TNM分期为Ⅰ期71例，Ⅱ期196例，Ⅲ期106例。根据患者有无糖尿病和有无高血压，将373例食管鳞癌患者分为糖尿病组(42例)与无糖尿病组(331例)、高血压组(99例)与无高血压组(274例)患者的年龄、性别、肿瘤部位、T分期、N分期、TNM分期等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2.治疗方法：所有患者均采用三维放疗，其中适形放疗231例，调强放疗142例；累及野照射(ENI)249例，选择性淋巴结照射野照射(IFI)124例；淋巴结预防剂量45~50 Gy/23~25次，原发灶和转移淋巴结根治剂量50~70 Gy/25~35次，1.8~2.0 Gy/次，1次/d，其中60例的根治剂量为50~60 Gy，313例为60~70 Gy。171例患者做了以铂类、氟尿嘧啶或紫杉类为基础的化疗。

3.糖尿病、高血压和放射性损伤诊断标准：将美国糖尿病学会(ADA)2014年提出的空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%作为糖尿病的诊断指标^[11]。依据《中国高血压防治指南2010》标准^[12]，高血压入选标准为：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，或正在服用降压药物的既往有高血压病史的患者。本研究糖尿病患者均为2型糖尿病，均经内分泌代谢科确诊，病史3~15年；高血压患者均经心血管内科确诊，病史3~28年。急性放射性食管损伤和肺损伤的评定和分级采用北美放射肿瘤协作组(RTOG)1997年拟定的分级标准^[13]。

4.不良反应评价与随访：患者治疗过程中出现咳嗽、咳痰、胸闷、气急等呼吸系统症状时，及时进行胸部平片或平扫CT检查，评价放射性损伤发生情况。放疗结束后1个月进行胸部CT检查，以后1年内每3个月随访1次。

5.统计学处理：采用SPSS 22.0软件包进行统计分析，计量资料均数用x±s表示，正态性检验采用Shapiro-Wilk检验符合正态分布，两组计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料分析采用χ²检验，多因素分析采用Logistic回归分析法。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.糖尿病和无糖尿病患者正常组织放射性损伤可比性分析：糖尿病组和无糖尿病组根治剂量分别为(62.32±4.43)Gy和(61.97±5.76)Gy，两者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病组和无糖尿病组GTV体积分别为(56.5±41.2)cm³和(57.0±37.1)cm³，两者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病组和无糖尿病组患者扩大野照射比例分别为26.2%(11/42)和34.1%(113/331)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病组和无糖尿病组化疗患者比例分别为40.5%(17/42)和46.5%(154/331)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病组和无糖尿病组三维适形放疗(3D-CRT)患者比例分别为64.3%(27/42)和61.6%(204/331)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者肺平均剂量(D_m)、V₅、V₁₀、V₁₅比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；糖尿病组肺V₂₀和V₃₀小于无糖尿病组，差异有统计学意义(t=2.583、2.003，P < 0.05)，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 有糖尿病和无糖尿病的食管鳞癌患者正常组织肺剂量学比较(%, x±s) Table 1 Comparison of pulmonary dosimetry parameters between DM and non-DM patients with esophageal squamous cell cancer(%, x±s) 组别 例数 Dm(cGy) V5 V10 V15 V20 V30 糖尿病组 42 1 065±268 54.9±17.5 37.2±13.3 25.7±9.5 16.2±6.8 8.0±4.2 无糖尿病组 331 1 120±268 58.5±14.6 41.2±10.8 29.2±8.3 20.0±6.9 10.2±5.2 t值 0.950 1.087 1.673 1.952 2.583 2.003 P值 0.343 0.227 0.096 0.052 0.010 0.046 注：Dm.肺平均剂量；Vx.接受超过x Gy照射的肺体积占全肺体积的百分比

表 1 有糖尿病和无糖尿病的食管鳞癌患者正常组织肺剂量学比较(%, x±s) Table 1 Comparison of pulmonary dosimetry parameters between DM and non-DM patients with esophageal squamous cell cancer(%, x±s)

2.高血压和无高血压患者正常组织放射性损伤可比性分析：高血压组和无高血压组根治剂量分别为(61.41±5.60)Gy和(62.22±5.63)Gy，两者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。高血压组和无高血压组GTV体积分别为(58.2±43.8)cm³和(52.2±37.0)cm³，两者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。高血压组和无高血压组患者扩大野照射比例分别为29.3%(29/99)和34.7%(95/274)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。高血压组和无高血压组化疗患者比例分别为45.5%(45/99)和46.0%(126/274)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。高血压组和无高血压组3D-CRT患者比例分别为56.6%(56/99)和63.9%(175/274)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者肺D_m、V₅、V₁₀、V₁₅比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高血压组肺V₂₀、V₃₀小于无高血压组，差异有统计学意义(t=2.610、3.275，P < 0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 有高血压和无高血压的食管鳞癌患者正常组织肺剂量学比较(%, x±s) Table 2 Comparison of pulmonary dosimetry parameters between hypertension and with esophageal squamous cell cancer non-hypertension patients(%, x±s) 组别 例数 Dm(cGy) V5 V10 V15 V20 V30 高血压组 99 1 091±267 57.9±15.6 39.5±12.1 27.2±9.3 17.6±6.8 8.2±4.3 无高血压组 274 1 122±269 58.2±14.7 41.2±10.8 29.4±8.2 20.4±6.9 10.6±5.3 t值 0.765 0.127 1.040 1.796 2.610 3.275 P值 0.445 0.899 0.300 0.074 0.010 0.001 注: Dm.肺平均剂量；Vx.接受超过x Gy照射的肺体积占全肺体积的百分比

表 2 有高血压和无高血压的食管鳞癌患者正常组织肺剂量学比较(%, x±s) Table 2 Comparison of pulmonary dosimetry parameters between hypertension and with esophageal squamous cell cancer non-hypertension patients(%, x±s)

3.糖尿病与放射性食管炎和肺炎的关系：有无糖尿病患者1、2、3、4级放射性食管炎发生率分别为40.5%、38.1%、14.3%、4.8%和66.2%、27.8%、2.7%、1.8%。伴糖尿病的患者≥3级放射性食管炎发生率高于无糖尿病患者，差异有统计学意义(χ²=13.573，P＜0.05)。有无糖尿病患者1、2、3级放射性肺炎发生率分别为31.0%、16.7%、9.5%和30.8%%、15.7%、1.2%，未有4级放射性肺炎发生。伴糖尿病的患者≥3级放射性肺炎发生率高于无糖尿病患者，差异有统计学意义(χ²=12.279，P＜0.05)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 有糖尿病和无糖尿病食管鳞癌患者放射性食管炎和放射性肺炎发生率(%) Table 3 Prevalence of radiation esophagitis or pneumonitisin DM and non-DM patients with esophageal squamous cell cancer(%) 组别 例数 放射性食管炎 放射性肺炎 ≤2级 ≥3级 ≤2级 ≥3级 无糖尿病组 331 95.5 4.5 98.8 1.2 糖尿病组 42 80.9 19.1 90.5 9.5 χ2值 13.573 12.279 P值 0.002 0.007

表 3 有糖尿病和无糖尿病食管鳞癌患者放射性食管炎和放射性肺炎发生率(%) Table 3 Prevalence of radiation esophagitis or pneumonitisin DM and non-DM patients with esophageal squamous cell cancer(%)

4.高血压与放射性食管炎和肺炎的关系：有无高血压患者1、2、3、4级放射性食管炎发生率分别为49.5%、38.4%、8.1%、3.0%和68.2%、25.5%、2.6%、1.8%。伴高血压的患者≥3级放射性食管炎发生率高于无高血压患者，差异有统计学意义(χ²=5.695，P＜0.05)。有无高血压患者1、2、3放射性肺炎发生率分别为30.3%、18.2%、5.1%和31.0%、15.0%、1.1%。伴高血压的患者≥3级放射性肺炎发生率高于无高血压患者，差异有统计学意义(χ²=5.422，P＜0.05)，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 有高血压和无高血压食管鳞癌患者放射性食管损伤和放射性肺损伤发生率(%) Table 4 Prevalence of radiation esophagitis or pneumonitis in hypertension and non-hypertension patients with esophageal squamous cell cancer(%) 组别 例数 放射性食管损伤 放射性肺损伤 ≤2级 ≥3级 ≤2级 ≥3级 无高血压组 274 95.6 4.4 98.9 1.1 高血压组 99 88.9 11.1 94.9 5.1 χ2值 5.695 5.422 P值 0.026 0.034

表 4 有高血压和无高血压食管鳞癌患者放射性食管损伤和放射性肺损伤发生率(%) Table 4 Prevalence of radiation esophagitis or pneumonitis in hypertension and non-hypertension patients with esophageal squamous cell cancer(%)

5.放射性食管炎和肺炎发生情况的多因素分析：将糖尿病、高血压、放疗技术(适形或调强)、根治剂量、肺V₂₀(仅分析放射性肺炎时纳入)、是否联合化疗、GTV体积纳入多因素分析。结果显示，糖尿病和合并化疗是≥3级放射性食管炎发生的独立因素，见表 5；肺V₂₀和糖尿病是≥3级放射性肺炎发生的独立因素，见表 6。

表 5(Table 5)

表 5 影响严重放射性食管炎(≥3级)发生的多因素分析 Table 5 Multivariate analysis of the incidence of severe radiation esophagitis(≥ grade 3) 因素 β值 Wald值 OR 95%CI P值 糖尿病 1.777 5.041 5.914 1.253~27.904 0.025 高血压 1.122 1.788 3.071 0.593~15.909 0.181 放疗技术 0.399 0.237 1.490 0.299~7.424 0.627 根治剂量 1.102 1.216 3.012 0.425~18.275 0.270 是否化疗 1.957 4.969 7.077 1.266~39.543 0.032 GTV体积 1.347 1.925 3.846 0.537~20.743 0.165

表 5 影响严重放射性食管炎(≥3级)发生的多因素分析 Table 5 Multivariate analysis of the incidence of severe radiation esophagitis(≥ grade 3)

表 6(Table 6)

表 6 影响严重放射性肺炎(≥3级)发生的多因素分析 Table 6 Multivariate analysis of the incidence of severe radiation pneumonitis (≥ grade 3) 因素 β值 Wald值 OR 95%CI P值 糖尿病 1.843 5.198 6.316 1.295~30.803 0.023 高血压 0.726 1.331 2.066 0.602~7.088 0.249 放疗技术 -0.089 0.020 0.915 0.264~3.171 0.888 根治剂量 0.481 0.562 1.618 0.460~5.682 0.453 肺V20 2.054 10.461 7.801 2.247~27.089 0.001 是否化疗 0.643 1.229 1.903 0.610~5.933 0.268 GTV体积 0.462 0.614 1.587 0.500~5.037 0.433

表 6 影响严重放射性肺炎(≥3级)发生的多因素分析 Table 6 Multivariate analysis of the incidence of severe radiation pneumonitis (≥ grade 3)

食管癌合并糖尿病或高血压临床上并不少见，本研究中，伴糖尿病的患者占11.3%(42/373)，略高于2010年我国成年糖尿病9.7%的发病率^[14]，伴高血压的患者占26.6%(99/373)，略低于2016年报道的我国高血压32.5%的发病率^[15]。本研究对伴有糖尿病或高血压的食管癌患者急性放射性食管和肺损伤的发生情况进行分析，为临床放射性损伤防治提供依据。

本研究表明，在排除了食管GTV体积、根治剂量、放疗靶区和有无化疗等干扰影响因素情况下，伴有糖尿病的患者≥3级急性放射性食管炎和肺炎的发病率高于非糖尿病患者。多因素分析也显示，糖尿病是≥3级急性放射性食管炎和肺炎的独立发病因素。糖尿病患者肺V₂₀、V₃₀低于无糖尿病患者的情况下，糖尿病患者发生≥3级急性放射性肺炎的发生率高于无糖尿病患者，进一步说明糖尿病是发生严重放射性肺炎的危险因素。宋浩和于金明^[16]研究发现，伴有糖尿病的非小细胞肺癌患者放射性肺炎的发病危险是对照组患者的2.05倍。糖尿病可以使患者大中动脉和毛细血管发生不同程度的病变，导致人体血管壁发生纤维素样变性和脂肪变性，血管壁的通透性增强，从而使放射性炎症发生部位的炎性渗出加重。糖尿病还可以使血管血栓形成或管腔狭窄，导致血液供应障碍，不利于局部炎症的消散和吸收，也不利于受损组织的修复，使炎症迁延而不易愈合。长期的高血糖可使细胞免疫功能紊乱，T淋巴细胞比例失调，导致患者自身免疫功能低下，易发生各种感染，并有可能在一定程度上加重放射性炎症发生^[16]。

本研究表明，在排除了相关干扰影响因素情况下，高血压患者≥3级急性放射性食管炎和肺炎的发病率均高于无高血压患者。而高血压患者肺V₂₀、V₃₀低于无高血压患者，进一步说明高血压是发生严重放射性肺炎的危险因素。李珊珊^[17]研究认为，高血压可以加重鼻咽癌患者双侧颞叶的放射性脑损伤，是导致放射性脑损伤发生发展的一个潜在危险因素。研究表明，高血压是一种慢性低级别炎症性疾病^[18]。高血压可通过增加C反应蛋白、肿瘤坏死因子、细胞黏附分子等炎性因子的表达引起血管炎性反应，引起局部组织器官缺血、缺氧和微循环障碍而导致的血液黏滞度增加、血栓形成、组织变性等的一系列病理改变。高血压的患者全身小动脉管径增粗，管壁增厚，静脉弹性差，毛细血管网迂曲，稀疏，局部组织水肿供血不足，组织对损伤的修复功能差，高血压患者存在细胞免疫功能紊乱，T细胞比例失调状况^[18]，有可能加重放射性损伤发生。

行根治性放疗且合并糖尿病的食管癌患者急性严重放射性食管炎(≥3级)发生率高于无糖尿病患者，合并高血压者≥3级急性放射性食管炎和肺炎的发病率均高于无高血压患者，以上研究结果未见类似报道。本研究观察到糖尿病或高血压等基础疾病与放射性损伤发生有关，这些基础疾病的严重程度和病史长度与放射性损伤发生的关系有待进一步研究，其发生机制亦有待进一步进行基础研究。

本研究认为糖尿病或高血压均为食管癌根治性放疗患者发生严重放射性食管炎和肺炎的易感因素，在对伴有糖尿病或高血压的食管癌患者制定放疗计划时应充分考虑到这些因素。控制血糖或血压是否能降低放射性食管或肺损伤有待进一步研究。