保乳术联合术后放疗目前是Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌的标准治疗，其疗效与乳腺癌根治术相当^[1]。传统的放疗方案为全乳常规放疗5周后序贯瘤床加量1周左右的时间，总治疗时间长达6~7周。在发达国家有15%~20%的患者因为治疗时间过长而未遵循医嘱而放弃放疗^[2-3]。国外几个前瞻性大样本随机对照试验研究结果已证实，在一些选择性的早期乳腺癌患者中全乳腺低分割照射的疗效不劣于常规分割，不良反应可以接受，能够缩短乳腺癌患者放疗时间^[4-6]。而瘤床同步加量的低分割放疗在早期乳腺癌保乳术后的应用目前还在探索阶段。本中心设计了全乳2.65 Gy/次，瘤床3.1 Gy/次，共16次照射的放疗方案，旨在探讨瘤床同步加量低分割放疗在早期乳腺癌保乳术后应用的疗效并评估此种剂量分割模式的急性及晚期放疗不良反应。

1.患者纳入与排除标准：2012年6月至2014年11月四川省肿瘤医院放疗中心收治的早期乳腺癌保乳术后患者，按照纳入标准及排除标准前瞻性纳入76例进入研究。纳入标准：女性，18~70岁；按照2002年国际抗癌联盟(UICC)分期标准分期为Tis, T_1~2N₀M₀期的早期乳腺癌保乳术后患者；病理证实为浸润性导管癌或导管原位癌，切缘阴性；瘤床有金属夹标记或者有清晰的术后血清肿；根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分体力状态为0~1分的患者。排除标准：手术前行新辅助化疗；切缘阳性；双侧乳腺癌；不需行辅助化疗术后4月仍然不能开始放疗者，行辅助化疗术后6个月不能开始放疗者；区域淋巴结需照射者；多中心病变；远处转移证据；严重心肺等疾病、精神疾病及躯体功能障碍；既往肿瘤病史和(或)胸部照射史；男性乳腺癌；对侧乳腺癌；定位CT不能清晰显示瘤腔或无金属夹；瘤腔体积/同侧全乳体积>30%。本研究通过四川省肿瘤医院伦理委员会审批，所有患者均同意参加研究并签署知情同意书。

2.一般资料：76例患者中位年龄42岁(25~65岁)，其中左乳腺癌36例，右乳腺癌40例。原位癌5例，浸润性导管癌62例，其他类型9例。T及N分期为Tis 5例，T₁ 63例，T₂ 8例，76例患者无论是前哨淋巴结活检术还是腋窝淋巴结清扫术均为N₀。组织学分级1~2级46例，3级25例，组织学分级不详5例。行辅助化疗59例，未行辅助化疗17例；行内分泌治疗53例，未行内分泌治疗23例。

3.放疗定位及靶区勾画：患者采用Bionix RT-6025胸部俯卧位系统(美国Bionix公司)固定或者Elekta Wing STEP(瑞典医科达公司)臂托固定。患侧乳腺及乳腺手术瘢痕用铅丝给予标记。采用大孔径CT模拟定位机(Philips Brillance Big Bore，荷兰飞利普公司)进行扫描，扫描范围从环甲膜到膈下5 cm，扫描层厚为3 mm。CT数据传输至Nucletron Oncentra 4.3系统(荷兰核通公司)进行靶区勾画。CTV_WB为患侧乳腺，根据铅丝标记范围及定位CT上可见的乳腺组织给予勾画，不包括胸肌、胸壁肌及肋骨，靶区到皮肤表面需要有3~5 mm的距离。PTV_WB由CTV_WB外放形成，皮肤方向依然保留3~5 mm的距离。瘤床区根据外科手术金属夹标记的手术术腔及术后血清肿综合进行勾画，CTV_boost在此基础上外扩10 mm形成包括亚临床病灶的靶区，考虑到呼吸动度及摆位误差等因素，给予CTV_boost外7 mm形成PTV_boost。CTV_boost及PTV_boost均限于皮下3~5 mm且不超过PTV_WB。危及器官的勾画包括同侧肺、对侧肺、心脏、健侧乳腺。

4.计划设计及剂量限定：76例患者均采用Oncentra 4.3计划系统或Pinnacle 9.10计划系统给予制定容积旋转调强计划(VMAT)或固定野调强技术计划(IMRT)。以右侧乳腺癌为例，仰卧位照射时，VMAT起始角度为55°，结束角度为215°，双弧设计；IMRT采用5或6野照射，计划的角度为55°、15°、335°、(295°)、255°、215°；最小子野面积4 cm²。俯卧位照射时，固定野采取左2野右3野设计，角度为160°、115 °、65 °、235°、200°；最大子野数60，最小子野面积4 cm²。VMAT顺时针方向双弧设计，角度181~235°及65~180°。

所有患者接受全乳同步瘤床加量放疗方式。全乳腺照射PTV_WB为42.4 Gy/16次，2.65 Gy/次，同步瘤床推量PTV_boost为49.6 Gy/16次，3.1 Gy/次。所有的计划靶体积优化目标为：D_98%>95%的PTV处方剂量；D_2% < 107%的PTV处方剂量。正常组织同侧肺V₂₀≤20%, 左侧乳腺癌心脏D_mean≤6 Gy，健侧乳腺D_max≤5 Gy，D_mean≤2 Gy。

5.调强放疗的实施：76例患者均采用低分割瘤床同步加量IMRT/VMAT放疗，治疗中确保精准放疗的实施。第1次放疗实施前均必须进行锥形束CT(CBCT)扫描。以后均采取每周两次的CBCT配准，以确保大分割照射的精准实施。每个患者在16次的照射过程中，需要进行至少6次CBCT配准较位。部分患者给予同时针对瘤床区域行三维超声引导下的同步加量放疗配准，以确保瘤床区域照射的精准性。

6.患者评估及随访：随访从开始接受放疗第1天计算，所有患者均随访至2016年10月，随访时间以月为单位进行计算。局部或区域复发指临床或组织学显示同侧乳腺或区域淋巴结复发，远处转移指临床及影像学检查显示有远处疾病。不良反应评价采用常见不良反应事件评价标准(CTCAE)3.0标准。美容评价依据哈佛标准采用患者自评方式：优为患侧乳房与健侧乳房外形、大小及质地相似或差异微小，两乳头水平距离的差异在2.0 cm以下；良为患者的两侧乳房轻度不对称，患侧乳房与健侧乳房外形等稍有不同，两乳头水平距离的差异≤3.0 cm；中为患侧乳房变形明显，与健侧乳房差异明显，但尚可接受，两乳头水平距离差异在3.0 cm以上；差为达不到上述标准甚至出现严重并发症。

7.统计学处理：用SPSS 23.0软件行Kaplan-Meier法计算生存率和局部复发率。Logistic回归分析用于检验≥2级放射性皮肤反应的单因素、多因素影响分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

1.剂量学结果：76例患者中36例采用俯卧位固定装置，40例采用仰卧位固定装置。35例患者采用固定野IMRT技术, 41例患者采用VMAT技术，超过一半的患者采用了容积旋转调强放疗技术，使靶区的均一性得到了更好的提升(图 1)。要求瘤床体积/同侧全乳体积>30%给予排除。76例入组患者的瘤床平均体积为79.2 (22.8~130.5) cm³，患侧全乳的平均体积为401.0 (140.5~890.3) cm³。瘤床体积/患侧全乳体积为15.5 (5.1~29.8) %。PTV_boost最大剂量为52.50 (51.05~53.10) Gy，平均剂量为51.08 (49.90~52.53) Gy。同侧肺V₂₀为16.3% (12.0%~20.2%)。左侧乳腺癌患者心脏D_mean 4.83 (1.44~7.65) Gy。健侧乳腺D_max 3.0 (1.3~4.5) Gy。同时，因为本研究采用的是瘤床同步加量放疗技术，为了分析瘤床外其余患侧乳腺组织的受照剂量，本研究评估了患侧残余乳腺的剂量PTV_rest=PTV_WB-PTV_boost。PTV_rest最大剂量为49.60 (48.05~50.60) Gy，平均剂量为43.80(42.95~44.60) Gy，V₄₅为8.5 (6.7~10.8) %。

图 1 早期乳腺癌保乳术后患者容积旋转调强放疗计划(VMAT)的等剂量曲线图 Figure 1 The isodose curve of volume modulated arc therapy plan with early breast cancer after breast conserving surgery

2.疗效及随访：76例患者全部随访至2016年10月，中位随访29(16~40)个月，随访率为100%。1、2、3年的生存率为100%，未观察到患者出现复发及转移。

3.不良反应

(1) 皮肤反应：1、2级急性皮肤反应发生率分别为52/76(68.4%)和16/76(21.0%)。放疗后晚期1、2级皮肤及皮下组织晚期反应发生率为10/76(13.1%)和2/76(2.6%)。对于发生2级急性放射性皮肤反应的患者进行单因素logistic回归分析，发现瘤床平均剂量、瘤床体积及患乳体积均为影响因素(表 1)。多因素分析发现瘤床平均剂量(OR=1.039，95%CI 1.015~1.064，P < 0.01)会影响放射性皮肤反应的发生。

表 1(Table 1)

表 1 76例早期乳腺癌保乳术后患者发生2级放射性皮炎的相关影响因素 Table 1 Predictive factors of grade 2 radiation dermatitis in patients with early breast cancer after breast conserving surgery   变量 OR值 95%CI P值 瘤床平均剂量 1.025 1.013~1.038 < 0.01 是否化疗 1.319 0.328~5.298 0.70 瘤床体积 1.074 1.035~1.115 < 0.01 患乳体积 1.009 1.004~1.014 < 0.01 瘤床百分比例 1.053 0.913~1.214 0.48

表 1 76例早期乳腺癌保乳术后患者发生2级放射性皮炎的相关影响因素 Table 1 Predictive factors of grade 2 radiation dermatitis in patients with early breast cancer after breast conserving surgery

(2) 放射性肺炎：1例患者治疗后出现咳嗽、发烧、咳痰，给予胸部CT检查后，诊断为放射性肺炎Ⅱ级，给予激素及抗生素对症治疗后好转。

4.美容效果：76例患者中共有74例患者按哈佛系统进行了美容效果的自我评定，分别在放疗开始前、放疗结束及放疗后每半年进行1次评定。截至2016年10月，评价结果优秀21例，良好40例，优良率为61/74(82.4%)。13例为中等。没有患者美容效果评定为差。

本研究的重点是讨论低分割瘤床同步加量IMRT/VMAT技术在早期乳腺癌保乳术后放疗应用的疗效及不良反应。目前，3项大规模的乳腺低分割放疗的随机临床试验中^[4-6]，均没有针对瘤床加量这一问题给出推荐。其中加拿大试验没有进行瘤床加量^[6]，而英国试验中给予的是序贯瘤床加量放疗。而基于国外的另两项研究^[7-8]，得出的结论是对于保乳术后阴性切缘的患者瘤床区加量放疗也是有所获益的。Bartelink等^[9]的研究结果支持对较年轻的患者进行瘤床加量，因其能够对肿瘤的局部控制有获益。乳腺癌的瘤床同步加量IMRT放疗方式已经证明可以较好地提高患者的依从性，并且不增加患者的皮肤不良反应及乳房疼痛等不适^[10-12]。Teh等^[13]对乳腺癌同步瘤床加量与序贯瘤床加量的剂量学进行对比研究，结果显示同步瘤床加量组在瘤床靶区的剂量覆盖上具有更好的适形性，而且与序贯加量组相比，心脏、患侧肺、健侧乳腺等危及器官的剂量得到进一步的降低。基于乳腺癌瘤床同步加量的剂量学优势及不良反应的可接受性，本研究入组的76例患者，全部采用了瘤床区域的同步加量放疗技术，在3年的随访中，局控率及生存率均为100%，未发现肿瘤复发及转移。

国内外一些单中心的乳腺癌同步瘤床加量的低分割放疗的结果显示了较好的疗效和较低的不良反应^{[10, 14-17]}。Corvò等^[14]报道，377例早期乳腺癌患者全乳腺放射治疗的剂量为2.3 Gy /次，瘤床给予2.6 Gy/次，共照射20次，85%的患者发生0~1级急性皮肤不良反应，12%发生2级，3%发生3级急性皮肤不良反应。Formenti等^[10]研究采用俯卧位固定装置，分割方式为全乳放疗2.7 Gy/次，瘤床3.2 Gy/次，共进行15次照射，结果显示低分割同步加量放疗的可行性及良好的美容效果。本中心前期也开展了关于乳腺癌保乳术后俯卧位固定装置治疗摆位误差的分析研究^[16]，得到了较好的重复性。在本研究中，半数以上的患者(36例)采用了俯卧位固定装置。Morganti等^[17]研究采用全乳2.0 Gy/次，瘤床给予2.4Gy/次，共照射25次。2级和3级的急性皮肤不良反应分别为45%和2%，并且发现靶区的体积较大及蒽环/紫杉醇类化疗药物的应用与皮肤急性不良反应是相关的。Freedman等^[18]也对放射性皮炎发生与乳房体积之间的相关性进行研究，在小，中和大体积乳房中的放射性皮炎的发生率分别为30%、41%和68%。本研究观察到急性2级皮肤反应的发生率为21.0%，未观察到3级及以上的皮肤不良反应，并进一步对发生急性2级放射性皮肤损伤的患者进行了单因素分析，发现瘤床平均剂量，瘤床体积及患乳体积与放射性皮肤损伤有相关性，进一步的多因素分析结果发现瘤床平均剂量是发生2级及以上放射性皮炎的影响因素。中国女性的乳房大部分属于小到中等体积，可能这也是可以解释我国皮肤不良反应发生率较低的原因之一。[JP+1]

本研究的76例患者中没有出现3~4级的皮肤不良反应。在整体放疗方案制订实施中，为了尽可能降低治疗不良反应，首先，应用了固定野IMRT或者旋转调强弧形治疗VMAT的技术来保证治疗靶区最大的剂量均一性^[19]，并严格控制心脏(左侧乳腺癌)及健侧乳腺的剂量。其次，勾画全乳及瘤床靶区的时候，在皮肤方向回收3~5 mm的距离，以降低皮肤急性晚期不良反应，保证乳房的美容效果。第三，在低分割放疗过程中，严格进行质量控制，采用CBCT或者三维超声配准来保证治疗的精准性，也是保证不良反应减小的关键环节。

低分割瘤床同步加量放疗在早期乳腺癌保乳术后的应用目前更多的是一些单中心结果，没有公认推荐的剂量分割方式及次数。目前两项相关的Ⅲ期临床试验RTOG1005及IMPORT High trial已经都完成患者的纳入，期待两项研究的结果可以带更多依据^[20]。

关于早期乳腺癌术后低分割同步瘤床加量放疗的研究目前已经得到了比较理想的近期疗效及较低的不良反应。但是其长期的不良反应，尤其是低分割方式对于危及器官尤其心脏的影响会延续到5~10年甚至更长时间。需要进一步长期随访来证实同步加量低分割放疗方式的安全有效性。