心律失常是心脏活动的起源或传导障碍导致心脏搏动的频率或节律异常，是心血管疾病常见的临床表现形式。据估计，我国有近8 000万心律失常患者，其中以快速性心律失常较为常见^[1]。反复或持续发作的快速性心律失常不仅可以加重原有的心脏疾病，还可导致血流动力学障碍甚至猝死。

经导管消融通过射频或冰冻的方法使与心导管直接接触的组织坏死从而破坏心律失常的起源部位或传导途径，是大多数快速性心律失常有效的治疗手段^[2]。然而，由于经导管消融本身的制约性，其对一些电生理机制复杂、病灶位置较深的心律失常特别是器质性心律失常成功率较低^[3-6]。立体定向体部放疗技术(stereotactic body radiation therapy, SBRT)通过三维成像精准定位病灶，将高能、高剂量的射线经体外聚焦到靶病灶区域，实现非侵入性地损伤病灶同时最大程度地保护邻近的正常组织，已经成为颅脑肿瘤、肺癌、肝癌等恶性肿瘤常用的治疗手段^[7]。近年来，基于心脏电生理标测技术的发展，SBRT因能无创、精准、立体消融病灶而逐渐应用于心律失常的临床治疗，称为立体定向心律失常放射消融治疗(stereotactic arrhythmia radioablation, STAR)。本文对STAR的研究进展作一综述，以期为其临床应用提供参考。

一、STAR的适应证

从理论上讲，STAR对于大部分有导管消融指征且无放疗禁忌的患者均是一个合理的治疗选择。虽然STAR在不少临床前研究中显示出其治疗心律失常的潜力^[8-14]，由于缺乏足够的安全数据，目前运用到临床的主要有两类情况：可明确心律失常起源的解剖学基础，既往导管消融失败、不宜用导管消融或拒绝导管消融的难治性室性心动过速(简称室速)，包括由于梗塞或非缺血性心肌病引起的瘢痕性室速及特发性室速等^[15-17]；药物治疗失败的心房颤动(简称房颤)^[18]。

斯坦福大学医学院的团队于2012年对一名71岁的室速患者进行了SBRT治疗的尝试，患者在接受单次25 Gy的处方剂量照射后症状得到明显缓解，首次证明了SBRT的临床可行性^[19]。该团队又于2017年再次报道了SBRT治疗2例瘢痕性室速患者及1例特发性室速患者，同样给予了单次25 Gy的处方剂量。结果显示，3例患者经治疗后心律失常明显缓解，除1例患者死于非治疗相关性肺炎外，另外2例患者在1年的随访期内未发作心律失常^[17]。华盛顿大学医学院的团队在2015年用SBRT治疗了5例结构性心脏病伴难治性室速患者，全部患者均接受了至少两种抗心律失常药物治疗并已植入心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)，3例接受至少1次导管消融术，2例患者因有禁忌未行导管消融术。治疗前评估5例患者的心功能均为Ⅲ或Ⅳ级(美国纽约心脏病协会分级)，平均左心室射血分数(LVEF)仅为23%。结果显示，在SBRT治疗前，入组患者3个月内至少有3次ICD治疗的室速发作，累计发作6 588次；在治疗后6周的恢复期内，5例患者总共发作680次，较前减少90%；在此后1年随访期内，4例存活患者仅发作4次。此外，患者的LVEF平均提高了6%^[15]。

二、STAR的技术流程

STAR的成功实施需放疗医师、电生理医师、放疗物理师、放疗技师等共同努力。与肿瘤的放疗相似，其过程主要包括放疗前准备、定位及靶区勾画、放疗计划制定及评估与放疗实施4个部分。

1.放疗前准备：拟进行STAR的患者，放疗前需运用电生理标测技术明确心律失常的发生机制及起源部位。

STAR常用的电生理定位方法包括十二导联心电图^{[17, 19]}和三维标测技术^{[8, 10-11, 15]}。前者简单、高效，却不能很好地定位复杂的快速心律失常。三维标测技术因能三维显示心腔结构和更精准地识别关键的致心律失常组织，成为目前主流的标测方法。目前常用的三维电生理标测系统包括的Carto磁电结合标测系统(美国强生公司)^{[8, 10]}、Ensite三维电解剖系统(美国圣犹达公司)^[11]等。两者均需要在心腔植入带有传感器的导管，有创地获得心内电场/磁场强度而重建三维心腔结构。

华盛顿大学医学院的研究首次采用了无创精准三维电生理标测技术指导心律失常的立体定向放疗。放疗前，5例患者需穿上带256个电极的背心并进行胸部CT扫描，然后经ICD诱发室速的同时获取256个电极的信号，重建三维心腔结构。研究中，由于其中一例患者未成功诱发室速，仅采用12导联心电图获取电生理信息^[15]。

对于瘢痕相关心律失常，还可结合单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、正电子发射断层成像技术(PET-CT)或对比增强核磁共振(MRI)等影像学方法，辅助识别致心律失常瘢痕的位置^{[15, 17]}。最终通过结合电生理图与病灶的影像信息，实现无创、精准定位靶病灶。

2.定位及靶区勾画：精准的放疗依赖于精准的定位，治疗前患者需在放疗专用的CT模拟机下固定体位完成扫描。由于靶区受呼吸运动及心脏收缩运动的双重影响，推荐采用4D-CT扫描的方法获取各个呼吸周期内时相的三维图像。

定位后，放疗医师和电生理医师需要共同完成放疗相关靶区，包括心律失常的目标靶区、目标靶区在4D-CT下的运动轨迹即内靶区(ITV)及其最终接受照射的计划靶区(PTV)。

目标靶区需电生理医师根据电生理标测及心脏影像学提供的信息在CT平扫断层影像上确定。华盛顿大学医学院的研究中目标靶区的定义是三维生理图中前10 ms等时线的区域(室速激动部位)和影像上瘢痕处的心肌全层^[15]。由于阵发性房颤的发生机制多和肺静脉的异常激动有关，房颤的目标靶区常定于肺静脉前庭^[20]或左心房与肺静脉交界处^[18]。

ITV一般由目标靶区基于4D-CT记录的器官运动度外扩而成，须完全覆盖目标靶区的运动范围。心脏的位移主要受呼吸运动的影响，以上下运动为主，而心脏本身的运动以心室的收缩及舒张为主，很少产生平行位移。研究显示，心律失常发作时由于心脏收缩功能降低，心脏的运动减弱^[21]。Weiss等^[22]使用4D-CT分析了14例肺癌患者的器官中心运动幅度，其中心脏和肺脏分别为2.4~7.9 mm和5.2~12.0 mm。另有研究模拟了20例房颤患者的放疗计划，目标靶区为肺静脉前庭区。结果显示，在屏气时放疗，2 mm的外扩范围就可以补偿心脏运动对靶区的影响^[20]。

为了包括摆位误差，临床常对理想照射的靶区进行进一步外扩，形成实际条件下照射的靶区即PTV。外扩的范围与各单位的实际测量误差有关，从2 mm至10 mm不等。

确定治疗靶区后，放疗医师还需勾画PTV附近可能危及到的器官轮廓，包括肺、食管、胃、心脏(剩余部分)、冠状动脉、脊髓等，便于优化放疗计划及评估不良反应。

3.放疗计划制定及评估：靶区及正常组织勾画完成后，放疗医师需开出放疗处方，主要包括PTV的照射剂量和分次及正常器官的剂量限制等。

STAR的最优剂量尚不清楚。临床前研究结果显示，猪心目标靶区接受单次25 Gy的CyberKnife照射可产生电生理效应^[9]。Lehman等^{[8, 10]}用¹²C设备进一步分析了25、40、50和55 Gy不同剂量组单次照射对心律失常的电生理效应，结果显示25 Gy可以产生电生理及结构消融效应，40 Gy以上可导致明显的传导阻滞，相应的病理示靶区纤维化。上述研究在半年内的观察期中均无放疗相关不良反应报道。尽管临床前研究显示高于25 Gy的剂量是安全的，目前临床报道的所有病例均采用25 Gy单次照射^{[15, 17]}。

物理师根据放疗医师的处方完成初步放疗计划，再交给放疗医师评估靶区和正常组织的剂量。物理师需和医师不断协商并反复修改计划以实现剂量分布的最优化。

4.放疗实施：经导管射频或冷冻消融需术前准备，整个手术治疗过程需持续数个小时，而STAR仅需10 min至数十分钟，且整个过程无创无痛。放疗的实施需借助大型放疗设备完成，目前临床上用到的STAR设备主要有美国Accuray公司的CyberKnife和美国Varian公司的TrueBeam。

CyberKnife是高精度的放射外科治疗技术，能通过“影像导航技术”实时接收患者体内靶区位置及呼吸运动等信息，动态追踪靶区运动的轨迹，实现精准治疗。在用CyberKnife进行STAR治疗时，可采用同步呼吸追踪治疗技术来补偿呼吸运动的影响。治疗前需在靶区附近设定基准标记。理论上，基准标记可设定为任何可影像能追踪的原位自体结构、原位异体结构或暂时置入的结构，如冠状动脉支架、机械瓣膜、临时心脏起搏导线、冠状动脉或瓣膜钙化甚至邻近的椎骨或肋骨等^{[19, 23]}。临床报道的第一例房颤^[18]和第一例室速^[19]的治疗均是用CyberKnife完成。斯坦福大学医学院的室速SBRT研究中，由于治疗前电生理提示室速来源于左心室下极，研究者将临时心脏起搏导线作为基准标记，置入邻近靶区的右室心尖部，以实施靶区动态追踪，实现对呼吸运动的补偿。另外，研究者还通过在透视下观察屏气时的起搏导线运动，判断靶区部位心脏的运动幅度，并在勾画靶区时将心脏的运动考虑在靶区内^[19]。Soltys等^[24]报道了1例心脏肺动脉肉瘤行SBRT治疗的病例，该患者接受CyberKnife治疗但拒绝接受侵入性金标植入。为了尽可能地补偿器官运动，放疗医师在治疗前根据4D-CT显示呼吸和心脏的运动范围勾画ITV，同时采用Xsight^©脊柱追踪系统对肿瘤进行自动定位和追踪。

美国Varian公司的TrueBeam直线加速器能运用呼吸门控系统选择特定的呼吸时相自动触发射线束实施照射，精确定位目标。运用呼吸门控照射时，可以选择4D-CT部分呼吸时相来设计靶区，使得PTV仅涵盖部分呼吸时相的运动范围，有效地减少了PTV的照射体积^{[15, 25]}。华盛顿大学医学院则采用TrueBeam直线加速器进行STAR治疗，利用4D-CT扫描的方法评估呼吸运动及心脏跳动对靶区的位移影响，通过外放ITV实现对呼吸、心脏运动的补偿，从而避免了金标植入等侵入性操作^[15]。

有研究对CyberKnife^® G4、CyberKnife^® M6和Varian TrueBeam 3种系统制定的STAR计划进行了比较。结果显示，3种系统的计划在靶区剂量分布及保护正常组织方面均可以达到临床的要求。其中，具有多叶准直器的CyberKnife^® M6和Varian TrueBeam能有效减少机器跳数(MU)及治疗时间，具有InCise 2(TM)多叶准直器(Multiplan V. 5.3)的Cyber Knife^® M6系统在适形度、剂量梯度陡峭程度和治疗效率上综合表现最佳^[26]。

三、疗效及不良反应

放疗的治疗效应会在几天到几个月内发生，因此疗效评价时间需在治疗后的3个月，而不良反应评价则需维持数年时间。

目前临床报道的病例放疗后均获得了不同程度的病情缓解，且暂未观察到2级以上的不良反应。华盛顿大学医学院治疗的5例室性心律失常患者，仅在第3个月行CT扫描时发现肺局部轻微的炎性改变，而在第12个月时再次复查CT发现炎症基本消失。此外，12个月的随访期内未发生其他任何放疗相关的不良反应^[15]。

由于临床治疗病例数少、随访期短，目前还不能评价STAR治疗的晚期不良反应。尽管大野、多次分割放疗对心脏的晚期不良反应已在乳腺癌及淋巴瘤等中有不少研究，但单次高剂量放疗对心脏的影响，特别是对心律失常靶区周围组织，如乳头肌、瓣膜、冠状动脉及传导系统的影响仍需进一步观察^[27-28]。

四、结语

经导管消融和STAR均是通过不同能量形式破坏心律失常的折返环路或消除异常病灶而达到治疗心律失常的目的，而STAR通过体外射线聚焦，实现无创、高效、三维消融心律失常病灶，更适用于无法耐受介入手术或麻醉及病灶位置较深的病例^[3]。由于样本量少、随访时间短，STAR的长期疗效及不良反应尚不清楚。目前，研究人员正在招募患者进行临床试验，进一步验证安全性和疗效(Clinical Trials.gov number, NCT02919618 & NCT02661048)。未来，随着无创电生理标测技术和放疗技术的发展，STAR技术有望使更多心律失常患者得到更精准、高效且不良反应少的治疗。

利益冲突 无
作者贡献声明 邓秀文撰写论文；王俊杰指导论文写作及修改