胸上段食管癌发病率低于胸中、下段食管癌，但其治疗一直以来都存在着比较大的争议，非手术的放疗或(和)化疗治疗具有比较高的复发率^[1-2]，而手术治疗却又存在手术创伤大和并发症发生率较高等缺点^[3]。在强调综合治疗的今天，术后辅助放化疗(postoperative chemoradiotherapy，POCRT)可能会使一部分食管癌患者生存获益^[4-6]，且相关报道认为不同病变部位食管癌患者预后不同，POCRT对于食管胸上段癌患者的疗效目前未见相关报道。本研究就2007年至2011年间在河北医科大学第四医院接受治疗的胸上段食管癌术后患者进行了回顾性分析，初步探讨POCRT对食管胸上段的预后影响情况。

1.入组标准：①依据国际抗癌组织(UICC)食管分段标准诊断为胸上段食管癌患者。②接受根治性手术切除术，且术后病理显示为鳞状细胞癌。③术前未接受肿瘤相关性治疗。④术后放疗开始时间与手术时间间隔≤3个月。⑤术后辅助治疗及治疗后随访均在本院进行。⑥临床病理和随访资料齐全。⑦卡氏评分(KPS)≥80。

2.一般临床资料：回顾性分析2007年1月至2011年12月在河北医科大学第四医院治疗的胸上段食管鳞癌患者168例，其中单纯手术86例(单纯手术组)，术后辅助放化疗82例(术后放化疗组)；男107例，女61例；年龄37~79岁(中位数60岁)；术前出现体重减轻≥5 kg者9例；术前食管造影显示食管病变长度≤5.0 cm者121例，另47例患者病变长度＞5.0 cm。依据UICC第7版食管癌分期，T₁、T₂、T₃及T₄期患者分别为28、38、96和6例；N₁、N₂和N₃期患者为121、35和12例。术后病理组织分化程度为高/中分化者145例，未分化和低分化者23例。

3.手术治疗：术式为左侧开胸95例，右侧开胸6例，颈部+上腹24例，颈部+右胸部+上腹43例。手术中摘除淋巴结共1 385枚，其中阳性淋巴结个数为92枚，转移度为6.6%，手术清扫淋巴结个数为3~31枚，中位数10枚。

4.术后放疗：热塑体膜固定体位，CT扫描模拟定位，图像经数字化传输，三维重建进入计划系统；靶区CTV范围主要包括原瘤床、吻合口和相应淋巴引流区，CTV上界至环甲膜水平73例(89.0%)，胸1椎体上缘水平9例(11.0%)；CTV下界至隆突下3~4 cm 78例(95.1%)，胃左淋巴结引流区水平4例(4.9%)。处方剂量：95%PTV接受剂量为50~60 Gy，1.8~2.0 Gy/次，5次/周；危及器官(OAR)及其限量：脊髓D_max≤45 Gy，双肺V₅≤60%、V₂₀≤28%、V₃₀≤18%，心脏V₃₀≤40%、V₄₀≤30%。

5.术后化疗：POCRT的82例患者中接受同步化疗27例，余45例接受序贯化疗，化疗疗程为1~8个周期，中位4个周期。化疗LFP方案(亚叶酸钙200 mg/次，第1~5天，替加氟1 g/次，第1~5天；顺铂20 mg/次，第1~5天)57例，TP方案(紫杉醇240 mg/次，第1天；顺铂20 mg/次，第1~5天)14例，DP方案(多西他赛120 mg/次，第1天；顺铂20 mg/次，第1~5天)8例，TC方案(紫杉醇240 mg/次，第1天；卡铂AUC=2，第1~5天)3例。化疗期间辅助止吐、增强免疫力及扶正等支持治疗。

6.术后失败诊断标准：失败部位及时间通过河北医科大学第四医院定期复查病例资料所确定，包括手术记录、影像学报告(CT、MRI及骨扫描等)、病理和细胞学的报告等。复发类型包括胸腔内-区域性失败和远处转移，其中胸腔内失败指纵隔淋巴结转移、原食管瘤床、吻合口复发；区域失败根据国际抗癌联盟2009年分期标准中区域淋巴结范围制定，包括锁骨上淋巴结转移和腹腔淋巴结转移(包括胃左和肝总、脾门及腹腔动脉周围淋巴结)。远处转移则指肝、肺、骨、皮下转移，胸膜及其他部位淋巴结转移(如腋下、腹股沟淋巴结转移)。

浅表部位肿大淋巴结多数经细胞学或切除术后病理证实，其余部位淋巴结CT诊断标准包括:①淋巴结轴面短径≥10 mm，对照标准轴面短径≥8 mm，特殊部位如食管旁、气管食管沟淋巴结短径≥5 mm。②或淋巴结较小但其形态不规整、中央出现低密度坏死灶。③3个以上的淋巴结聚集“成团”或“成簇”。④淋巴结包膜侵犯与周边脂肪间隙缺乏分界。

7.随访：全组患者截至随访日期为2016年12月31日，采用门诊定期复诊和电话随访两种方式，以月为单位，入组患者随访至死亡或5年以上。失访2例，随访率98.8%。随访满1、3、5年者分别有143、89和73例，截至随访日期共死亡104例患者。

8.统计学处理：采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，组间资料构成比应用χ²检验，应用Kaplan-Meier法计算总生存率及无瘤生存率，Log-rank法检验和单因素预后分析，Cox回归模型行多因素预后分析；计算患者的总生存率(overall survival，OS)、局部复发率(local recurrence rate，LRR)和远处转移率(distant metastasis survival，DMS)。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.两组患者构成比分析结果：经χ²检验，两组患者除年龄外(χ²=5.378，P < 0.05)，其余指标构成比差异均无统计学意义(P>0.05，表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 不同治疗方式两组胸上段食管癌术后患者各指标构成比 Table 1 The composition ratio of two groups of patients with different treatment methods 指标 例数 无术后辅助治疗例数(构成比%) 有术后辅助治疗例数(构成比%) χ2值 P值 性别 0.005 0.942   男 107 55(51.4) 52(48.6)   女 61 31(50.8) 30(49.2) 年龄(岁) 5.378 0.020   ≤60 85 36(42.4) 49(57.6)   ＞60 83 50(60.2) 33(39.8) 病变长度(cm) 3.027 0.082   ≤5.0 121 67(55.4) 54(44.6)   ＞5.0 47 19(40.4) 28(59.6) 分化程度 3.027 0.082   未/低 23 15(65.2) 8(34.8)   中/高 145 71(49.0) 74(51.0) T分期 0.005 0.946   T1+2 66 34(51.5) 32(48.5)   T3+4 102 52(51.0) 50(49.0) N分期 3.527 0.082   N0 121 67(55.4) 54(44.6)   N1+2 47 19(40.4) 28(59.6) 清扫淋巴结数目 0.050 0.823   ≤10 110 57(51.8) 53(48.2)   ＞10 58 29(50.0) 29(50.0)

表 1 不同治疗方式两组胸上段食管癌术后患者各指标构成比 Table 1 The composition ratio of two groups of patients with different treatment methods

2.全组患者预后分析结果：全组患者截至随访日期1、3、5年生存率分别为83.9%、52.4%和43.5%，中位42.0个月(95%CI：26.8~57.2)；1、3、5年复发率分别为26.5%、40.8%和43.4%，远处转移率分别为5.3%、11.4%和16.9%。

3.患者预后影响因素分析结果：单因素分析结果显示，患者性别、T分期、N分期和治疗方式为患者OS的预后影响因素(χ²=5.739、10.332、6.836、10.441，P < 0.05)；N分期和治疗方式为患者LRR的预后影响因素(χ²=11.831、6.378，P < 0.05)；T分期为DMS的预后影响因素(χ²=4.694，P < 0.05)。多因素分析结果显示，性别、T分期、N分期和治疗方式为患者独立性预后影响因素(P=0.020、0.008、0.005、0.000)；N分期和治疗方式为患者LRR的独立性预后影响因素(P=0.001、0.003)；分化程度和T分期为DMS的独立性预后影响因素(P=0.045、0.020，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 胸上段食管鳞癌患者预后多因素分析结果 Table 2 The results of multivariate analysis of prognosis in upper thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients 观测指标 B SE Wald OB P值 总生存   性别 -0.505 0.217 5.420 0.603 0.020   T分期 0.593 0.222 7.109 1.809 0.008   N分期 0.621 0.219 8.048 1.861 0.005   治疗方式 -0.843 0.208 16.411 0.431 0.000 胸腔-区域复发   N分期 0.860 0.258 11.111 2.362 0.001   治疗方式 -0.796 0.266 8.934 0.451 0.003 远处转移   分化程度 -0.942 0.470 4.022 0.390 0.045   T分期 1.021 0.446 5.254 2.777 0.022 注：B.回归系数；SE.标准误差；Wald.检验的统计量；OB.相对危险度

表 2 胸上段食管鳞癌患者预后多因素分析结果 Table 2 The results of multivariate analysis of prognosis in upper thoracic esophageal squamous cell carcinoma patients

4.患者失败类型分析结果：86例单纯手术患者，出现胸腔内-区域复发38例(44.2%)，其中单纯锁骨上淋巴结复发8例，单纯纵隔淋巴结复发21例，吻合口复发5例，锁骨上淋巴结合并纵隔淋巴结复发4例；远处转移17例(19.8%)，其中肺转移10例，骨转移1例，多发部位转移6例。其中复发合并远处转移4例。

82例患者术后接受辅助放化疗，出现胸腔内-区域复发24例(29.3%)，其中单纯锁骨上淋巴结复发4例，单纯纵隔淋巴结复发15例，吻合口复发3例，锁骨上淋巴结合并纵隔淋巴结复发1例，锁骨上淋巴结合并吻合口复发1例；远处转移11例(13.4%)，其中，肺转移2例，骨转移2例，腹腔淋巴结转移3例，肺合并肝转移1例，多发部位转移3例。其中复发合并远处转移5例。

两组患者胸腔内-区域复发率比较，差异有统计学意义(χ²=7.110，P < 0.05)；但远处转移率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

目前，对于可手术的食管癌患者初始治疗仍以手术为主，但术后最佳治疗模式仍不明确。大部分研究结果显示POCRT可提高食管癌术后患者的生存率^[4-9]，但至今POCRT获益人群仍不明确。另外，食管原发肿瘤位置是否影响患者术后疗效目前尚无统一结论。陈龙奇等^[10]研究显示，食管癌肿瘤位置为患者独立性预后指标，且胸上段食管癌患者预后较差。许茜等^[11]研究也得出同样的结论。而杨琼等^[12]研究认为，胸中段食管癌患者预后差于胸上段和胸下段患者。Chen等^[13]则认为病变位置对患者预后并无显著性影响。本研究结果显示，POCRT可显著提高胸上段食管癌患者的总生存率，并降低其胸腔内-区域复发率，但不能显著降低患者的远处转移率。曹秀峰等^[8]对151例Ⅱ~Ⅲ期胸段食管鳞癌术后患者的不同治疗方式进行了前瞻性研究，结果显示POCRT可明显提高术后患者的3、5、10年总生存率，降低局部复发率，但远处转移两组患者间差异不明显。Rice等^[14]对83例单纯手术和POCRT患者的疗效进行了分析，结果显示POCRT可明显提高患者的总生存率和无复发生存率，并延长复发时间。Wang等^[15]对90例单纯手术和POCRT患者的疗效进行了分析，结果显示POCRT为患者的独立性预后影响因素，POCRT明显提高了患者的总生存率，降低了局域复发率和总复发率，但远处转移率两组差异不明显。

众所周知，食管癌切除的彻底性取决于肿瘤上下切缘、癌肿周围受侵犯组织和器官切除的彻底与否，胸上段食管癌位置高、长度短、使切缘残留癌组织成为复发的主要原因。本研究结果显示，患者的胸腔内-区域复发率较高，是患者的主要治疗失败模式，而远处转移率相对较低。理论上放化联合治疗在空间和敏感靶细胞等方面具有协同作用，而且术后残留的食管癌静止期细胞迅速进入增殖期，对放、化疗敏感性提高，术后尽早行放化疗，这样可最大程度降低局部失败率及远处转移率。本研究结果显示，单纯手术患者3、5年复发率为54.3%和56.1%，高于POCRT患者的28.7%和32.1%，且差异有统计学意义。淋巴结转移是影响食管癌切除术后患者预后的主要因素，因此，为提高食管癌切除术后患者5年生存率，必须加强区域淋巴结的清扫和针对淋巴结转移的综合治疗^[16]。进一步研究患者复发部位可知，锁骨上淋巴结和纵隔淋巴结复发最为常见，吻合口复发率较低，因此，针对于胸上段食管鳞癌根治性术后患者的预防放疗范围应该主要以锁骨上和纵隔淋巴结引流区为主。本研究结果显示，即使接受了POCRT的患者仍有较高的胸腔内-区域复发率，说明并非所有患者均能从POCRT疗中获益，有的研究通过临床及分子生物指标等方法筛选出优势人群，从而实现个体化治疗。目前，有研究把基因芯片结果用于预测食管癌术前同步放化疗反应，对凋亡通路基因高表达与低表达不同亚组术前放化疗完全缓解率差异明显^[17]，此结果对预测术后放化疗有效性可能有一定参考价值。

综上所述，胸上段食管鳞癌根治术后患者仍有较高的复发率，POCRT的加入可能会使患者的生存获益，同时降低患者的复发率，但能否降低患者的远处转移率有待进一步研究发现。由于本研究为单中心回顾性分析，故在资料入组、治疗方式选择等方面有不可避免的偏差，因此，本研究结论有待大宗病例的前瞻性研究证实。