2018, Vol. 38
软组织肉瘤是一组罕见的异质性间叶来源肿瘤[1-2]，手术、外照射治疗为主的综合治疗是目前软组织肉瘤治疗的一线方案[3]。近距离治疗作为放射治疗的重要组成部分，在软组织肉瘤的治疗中起到重要作用[4]。其中，放射性粒子植入术是局部复发进展的软组织肉瘤的重要挽救性治疗手段[5]。
粒子植入术后靶区及危及器官的剂量学分布是评估手术质量的重要指标，与患者的局部控制率、总生存率及并发症发生率相关[6]。随着图像引导技术与放射性粒子植入技术的结合，放射性粒子植入的精确性大幅度提高，但是CT引导下放射性粒子植入技术对医生个人的经验及技术水平依赖较多，治疗变异性较大，不利于普及推广。3D打印技术通过逐层制造的方式，采用直接制造与相应数学模型完全一致的三维物理实体模型[7]，已应用于骨科、颌面外科等多个医学领域。本中心率先将3D打印技术与CT引导放射性粒子植入技术相结合，研发出3D打印共面模板(3D-printing coplanar template, 3D-PCT)和3D打印非共面模板(3D-printing non coplanar template, 3D-PNCT)辅助CT引导放射性粒子植入技术，大大提高了粒子植入技术的可控性和精确性。现对3D打印模板辅助CT引导放射性粒子植入治疗软组织肉瘤的术前、术后剂量学参数进行比较研究报道。
资料与方法1.一般临床资料：回顾性连续纳入2015年12月—2017年7月于北京大学第三医院进行3D打印模板辅助CT引导下放射性粒子植入治疗的软组织肉瘤患者19例，登记其临床资料。入组标准：①病理证实的各种类型的软组织肉瘤。②既往曾接受抗肿瘤治疗后复发或进展，不愿或不能接受手术和/或放射治疗。③成功接受3D模板辅助CT引导放射性粒子植入治疗。排除标准：①严重的出血倾向。抗血小板凝聚药物及抗凝治疗应在术前至少停用1周。②严重的心肺功能不全、肝肾功能不全，无法耐受粒子植入术者。③严重糖尿病。④急性感染或慢性感染活动期，免疫功能低下者。⑤存在麻醉禁忌证。剔除标准：数据记录质量差，资料不完整、不准确。所有患者均签署知情同意书。本研究收集患者剂量学数据进行分析，通过医院伦理委员会论证。
2.仪器设备：CT机为荷兰Philips公司生产的Brilliance Big Bone CT，扫描条件：电压120 kV、电流150~260 mA，矩阵512×512，螺距为1.375，扫描层厚均为5 mm，重建间距1.25 mm。近距离放射治疗计划系统(brachytherapy treatment planning system, B-TPS)由北京天航科霖科技发展有限公司提供，版本KLSIRPS-3D。3D影像软件由比利时Materialise公司提供，版本Magics 19.01；3D光固化快速成型机由上海联泰三维科技有限公司提供，型号RS6000；3D打印材料为符合欧盟(European Communities，EC)标准的光固化树脂；125Ⅰ粒子由天津赛德生物制药有限公司和中国同辐股份有限公司提供，型号6711-77。粒子长度4.5 mm，直径0.8 mm，包壳为钛合金，半价层0.25 mm Pb，人体组织半价层1.7 cm，半衰期为59.4 d，能量为27.4~31.5 keV的X射线和35.5 keV的γ射线，放射性活度为0.6~0.8 mCi(22.2~29.6 MBq)。装入粒子仓，高温高压消毒。18G植入针、1820-C型和Mick200-TPV Applicator枪由美国Mick Radio-Nuclear公司提供。
3.3D打印模板辅助CT引导放射性125Ⅰ粒子植入术：根据患者肿瘤部位、大小、穿刺路径，选择合适的体位，真空垫联合/不联合模具固定，于体表标记标定点。对肿瘤及邻近区域进行定位CT扫描。将定位CT图像上传至近距离放射治疗计划系统。将B-TPS数据导入3D影像及逆向工程软件，综合粒子空间点坐标、针道方向坐标等信息后，进行个体化模板数字建模。应用3D光固化快速成型机制作完成3D个体化模板。个体化模板将包含患者治疗区体表特征、定位标记、模板针道等信息。综合患者病情及手术要求，选择合适的麻醉方式，根据真空垫及体表标志进行复位，按照术前计划沿预设针道穿刺进针至预定深度，行CT扫描，图像上传至B-TPS进行术中优化，若靶区位置移动或针道出现偏差时(允许误差≤2 mm)需调整针道，必要时可增加或减少植入针。粒子针插植满意后，应用植入枪后退式植入粒子。术后再次行CT扫描评估植入情况，必要时补种粒子。
4.术后剂量学参数测量及验证：将术后CT图像上传至B-TPS，采集术前、术后剂量学参数进行术后验证。需要测量的剂量学参数包括：D90(90%靶区所接受的处方剂量)、D100(100%靶区所接受的处方剂量)、V100、V150、V200(GTV接受100%、150%、200%处方剂量的体积百分比)。剂量分布适形度应用适形指数(conformal index，CI)评估。CI=(VTref/VT)×(VTref/Vref)。其中，VTref为GTV接受处方剂量的体积，VT为GTV体积，Vref为处方剂量包含的总体积。剂量分布的均匀性应用均匀性指数(HI)评估。HI=(VTref-VT1.5ref)/VTref×100%。其中，VT1.5ref为GTV接受150%处方剂量的体积。靶区外接受超过处方剂量体积占靶区外体积的百分比应用靶区外体积指数(EI)评估。EI=(Vref-VTref)/VT×100%。
5.3D打印共面模板与3D打印非共面模板应用于躯干及四肢浅表软组织肉瘤中的比较：筛选所有位于躯干及四肢浅部使用3D打印非共面模板引导粒子植入的软组织肉瘤患者共10例，将其定位CT上传至B-TPS系统中，设计3D打印共面模板引导粒子植入的术前计划，分别记录两种模板引导下术前计划的剂量学参数。
6.统计学处理：应用SPSS 22.0统计软件对所有数据进行分析。部分数据不满足正态分布，因此所有数据采用Mann-Whitney U检验，数据用。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.手术流程及模板使用情况：共有19例软组织肉瘤患者25处病灶接受了3D打印模板辅助CT引导放射性粒子植入治疗，其中4例位于头颈部、5例位于躯干、4例位于四肢、6例位于体腔或内脏。所有患者均接受过手术治疗，12例患者接受过放射治疗，10例患者接受过化疗，2例患者接受过靶向治疗。3D打印模板25块，其中共面模板9块，非共面模板16块。所有患者均进行术中剂量优化，所有治疗区粒子植入顺利。植入粒子的中位活度为0.68 mCi(0.5~0.9 mCi，1 Ci=3.7×1010 Bq)，术前计划中位穿刺针数21针(6~70针)，植入粒子中位数73颗(22~203颗)；术后计划中位穿刺针数20针(6~56针)，植入粒子中位数91颗(22~209颗)。
2.术前术后剂量学参数比较：结果见表 1。通过正态性检验，部分剂量学参数不满足正态分布，因此，采用Mann-Whiteney U检验，对术前、术后剂量学参数进行分析。各参数术前术后差异无统计学意义(P＞0.05)。
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表 1 19例软组织肉瘤患者(25处病灶)术前、术后靶区剂量学参数一致性比较(中位值) Table 1 Comparison of dosimetric parameters between preoperative plans and postoperative plans in 19 soft tissue sarcoma patients (25 lesions)(Median) |
3. 3D打印共面模板与非共面模板辅助粒子植入术前计划剂量学参数比较：筛选位于躯干及四肢浅部并使用3D打印非共面模板引导粒子植入的软组织肉瘤治疗区共10例，将其定位CT上传至B-TPS系统中，设计3D打印共面模板引导粒子植入的术前计划，分别记录两种模板引导下术前计划的剂量学参数(表 2)。3D打印共面模板(躯干)与非共面模板(四肢浅部)术前计划各剂量学参数差异无统计学意义(P＞0.05)。两组模板剂量学参数比较见表 2。
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表 2 躯干或四肢浅表软组织肉瘤10例患者(10处病灶)的共面模板与非共面模板术前计划剂量学参数一致性比较(中位值) Table 2 Comparison of dosimetric parameters of preoperative plans between 3D-PCT and 3D-PNCT in 10 superficial trunk/limb soft tissue sarcoma patients (10 lesions)(Median) |
讨论
软组织肉瘤是一组发病率极低的间叶来源的恶性肿瘤，其病理类型复杂多变[1-2, 8]。手术是软组织肉瘤的一线治疗方式[9-11]。对于不能够或不接受手术治疗的患者，外照射治疗能够提高局部控制率[12-14]。对于有局部复发危险因素的患者，术前或术后放疗能够带来获益[15-19]。放射性粒子植入是软组织肉瘤治疗的重要补充方式，常常用作局部复发进展患者的挽救性治疗。
对于放射治疗而言，剂量给予与分布是重要的治疗参数，已被多项研究证实与疗效相关[6]。良好的术前计划是成功进行粒子植入手术的前提，而术后计划是粒子植入手术质量评价的重要指标。3D打印共面模板引入中心点和坐标系的概念，辅助判断针道位置、角度及进针深度，从而提高放射性粒子植入术的精确度，多用于病灶形态较规则、穿刺方向单一、进针路径无危及器官阻挡的病变。相较于3D打印共面模板，3D打印非共面模板能够承载体表特征信息、灵活调整针道方向及深度，同时具备定位及定性功能[5, 20-21]。目前尚无3D打印模板应用于软组织肉瘤治疗的报道，本中心率先将其应用于软组织肉瘤的治疗中，采集术前、术后剂量学数据，探究该技术辅助下放射性粒子植入治疗的精确性。
本组研究观察25个3D打印模板术前、术后剂量学参数差异无统计学意义，显示出较好的精确性。术后肿瘤体积较术前增大，考虑可能与植入术后水肿、出血等有关，但变化未显示出统计学意义。术后中位D90、D100、V100较术前减少，术后中位V200较术前增加，但差异均无统计学意义；术后中位CI较术前减少，差异无统计学意义。术后肿瘤体积增大可能对结果有部分影响，但主要影响剂量学参数一致性的共有3例手术，其中2例由于肿瘤体积巨大、1例由于肿瘤与周围重要脏器分界不清，粒子植入质量较差，其他病例各参数术前术后一致性较好。本研究显示，3D打印模板辅助CT引导粒子植入术能够较好地达到术前预设计划，具有较好的精确性。对于一般状况欠佳、病灶巨大、病灶广泛、与周围重要脏器关系密切的病例，应谨慎地选择放射性粒子植入术。
在位于躯干及四肢浅部的恶性肿瘤中，软组织肉瘤是重要的组成部分，因此，本研究借助位于躯干及四肢浅部软组织肉瘤患者的剂量学资料，探讨浅表恶性肿瘤模板的选择。共筛选所有应用3D打印非共面模板辅助治疗的躯干浅部软组织肿瘤患者10例，利用其定位CT完成3D打印共面模板术前计划，可以看到共面模板与非共面模板两组间术前计划剂量学参数差异无统计学意义。对于肿瘤位于躯干浅部的患者，选择3D打印模板即可达到较好的剂量学指标，[JP2]能够一定程度上节约经济成本，提高模板的使用效率，为患者带来福音。但是，对于肿瘤体积较大、一个共面模板难以覆盖的患者，虽然平行针道能够达到较好的剂量分布，但是手术中需要挪动模板，延长了手术时间，增加了治疗误差；另外，共面模板与非共面模板虽然能够达到术前计划各剂量学参数差异无统计学意义，但最终决定植入治疗质量的是术后计划，共面模板引导植入较非共面模板引导植入可能潜在地增加手术难度，对手术医生的经验依赖可能更大，这也可能导致粒子植入质量不佳。因此，对于体积较大、肿瘤不规则、周围危及器官较多的浅表肿瘤，也应谨慎选择模板，进一步比较的数据尚需随机对照研究验证。
综上，对于软组织肉瘤患者，应用3D打印模板能够较好地实现放射性粒子植入的精确性，术后验证主要的剂量学指标较好地达到术前计划。但由于肿瘤部位及周围危及器官的限制，部分术后实际的剂量分布较术前仍有一定差距。对于位于躯干及四肢浅部的软组织肉瘤，3D打印共面模板与非共面模板术前计划剂量学参数差异无统计学意义，优先推荐3D打印非共面模板。本研究为单中心单臂研究，样本量较小，研究对象选择存在一定偏倚，今后仍需扩大规模的随机对照临床研究验证。
利益冲突 所有研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明 李学敏负责起草论文；彭冉负责整理临床资料，采集数据结果；姜玉良、王俊杰负责审核患者粒子植入计划，并指导论文写作；吉喆、郭福新、范京红、李旭、李卫燕协助完善数据及粒子植入计划的实施；孙海涛负责粒子植入计划及3D打印模板的设计和制作
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