恶性黑色素瘤是一类起源于表皮基底层黑色素细胞的恶性肿瘤,具有恶性程度高、转移早、预后差、死亡率高等特点。在世界范围内,恶性黑色素瘤在所有新增癌症病例中占1.6%,死亡率为0.7%,男女发病率及死亡率无明显差异[1]。虽然恶性黑色素瘤在我国的发病率较低,在所有新增癌症病例中仅占0.18%[2],但近年来增长迅速,每年新增病例约2万例,已成为严重影响我国人民健康的疾病之一[3]。临床上早期患者以手术治疗为主,Ⅰ、Ⅱ期恶性黑色素瘤采取手术切除可完全治愈,Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤应用传统的手术方案治疗效果不理想,预后差。目前,放疗已成为晚期或转移性恶性黑色素瘤的重要辅助治疗手段,但以往的临床经验提示恶性黑色素瘤对常规放射治疗相对不敏感,因此,新的放射线的使用对于此病的治疗具有重要意义。
重离子能使高吸收剂量区集中于肿瘤部位,从而既能增强对肿瘤的杀伤能力,又能有效地降低对周围健康组织的损伤,减少并发症。碳离子被认为具有最优的综合特性,在治疗头颈部的恶性黑色素瘤[4-6]、颅底部的脊索瘤[7]、骨肉瘤[8]中均取得了良好的疗效。现从重离子治疗恶性黑色素瘤的生物学效应、临床应用的最新进展进行综述,为重离子治疗恶性黑色素瘤的临床推广提供参考。
一、重离子的生物学效应重离子与X射线或γ射线在许多方面存在差异。首先,重离子的能量沉积呈倒转的剂量分布。即重离子进入人体后,沉积的能量从开始的相对低剂量的坪区到射程末端形成一个陡峭的高剂量峰(Bragg峰),之后剂量迅速降低,其入射深度(即峰的位置)可以通过改变离子的初始能量来调节。Bragg峰位的峰值通常很窄,半高宽通常只有几毫米,治疗时通常使用展宽的Bragg峰(spread-out bragg peak,SOBP),展宽的Bragg峰虽然会导致入射区的剂量升高,但仍然会明显低于峰值,因此对靶区前的正常组织有保护作用,而对靶区后的正常组织保护更好。其次,重离子与生物分子相互作用时直接作用比例高,有较低的氧增强比(OER)[9]、极低的亚致死损伤修复率和不依赖细胞周期的辐射敏感性,可使肿瘤细胞DNA分子的损伤更密集、更严重,使DNA分子双链断裂而无法修复,对肿瘤细胞形成致命性损伤。因此,重离子对乏氧肿瘤细胞和辐射抗性肿瘤细胞同样具有很好的治疗效果。最后,重离子的传能线密度(LET)高,属于致密的电离辐射。生物学研究表明,细胞的死亡与DNA双链断裂(DSB)有关,高LET射线引起的DSB比低LET射线多,且难于修复、修复的正确率低,因此导致较高的细胞死亡率。
当前,重离子对黑色素瘤的体外研究及动物实验研究也有开展。郭传玲等[10]利用12C6+离子和γ射线对人黑色素瘤细胞A375进行单次和分次照射,采用克隆存活法统计细胞的存活分数,结果显示,12C6+照射后A375细胞的存活分数明显低于γ射线照射,分次照射后细胞的存活分数没有明显提高。结果表明,高LET重离子对A375细胞的杀伤性明显高于γ射线,且重离子导致A375细胞的亚致死损伤修复率降低。本课题组也曾以倒转脉冲场凝胶电泳测定12C6+照射小鼠B16黑色素瘤细胞后DNA双链断裂(DSBs)的产额,结果显示DSBs产额约为0.74 DSBs·100 Mbp-1·Gy-1,且B16黑色素瘤细胞的DNA分子上可能存在对重离子较为敏感的位点[11]。Qin等[12]利用相同剂量的12C6+离子和X射线照射C57BL/6 J荷瘤小鼠,测量肿瘤体积并计算小鼠中位存活时间,发现相对于相同剂量的X射线,接受重离子照射的小鼠的中位存活时间较长,肿瘤体积显著减小,并伴随促凋亡因子(Bax、细胞色素c)表达上调以及凋亡抑制因子和增值相关蛋白表达下降。鉴于此,重离子被认为是迄今最为理想的临床肿瘤放疗用射线。
二、重离子治疗黑色素瘤的临床研究目前,高能X射线放疗已成为恶性黑色素瘤的重要辅助治疗手段。在对恶性雀斑样痣黑色素瘤进行常规放疗后发现,患者的病情得到了一定控制,但放疗后复发和转移较为多见,且伴随急慢性放射不良反应[13-14]。Shibuya等[15]分析了28例口腔黏膜恶性黑色素瘤的常规射线放疗结果,发现局部控制率达到了75%,而5年生存率(OS)仅为25%,84%的患者出现了远处转移,且大部分患者出现骨或软组织坏死。53名妇科恶性黑色素瘤患者术后常规放疗后,进行随访分析,其2年生存率(OS)为23.5%,5年生存率(OS)仅为15.4%[16]。Gilligan和Slevin[17]回顾分析了28例接受常规射线放疗的黏膜黑色素瘤患者,肿瘤完全消退率达79%,但由于远端转移,5年生存率仅为18%。Owens等[18]的研究则指出,术后常规放疗在一定程度上降低了局部复发率,但由于较高的远端转移率,并无助于总体生存率的提高。综上可知,常规放疗可提高恶性黑色素瘤的局部控制率,但对总生存率无明显改善,且伴随急慢性放射不良反应。
国内外的临床研究显示,重离子束治疗头颈部黑色素瘤取得了显著的治疗效果。Yanagi等[19]报道,1994—2004年间72例头颈部黏膜恶性黑色素瘤患者在4周内分16次接受了52.8~64 GyE的碳离子放疗,中位随访时间49.2个月(16.8~108.5个月),5年局部控制率和总生存率分别为84.1%和27%,未观察到3级及以上急慢性放疗不良反应。Toyama等[20]报道了关于碳离子在局部进展的脉络膜恶性黑色素瘤中的放射治疗经验,在2001年至2012年间,有116例患者进行了治疗,总剂量60~85 GyE,分5次照射。5年总生存率、无远端转移生存率、局部控制率、眼保留率分别为80.4%、72.1%、92.8%和92.8%。Tsuji等[21]对日本国立放射线医学综合研究所(National Institute of Radiological Sciences, NIRS)的头颈部黑色素瘤碳离子放射治疗结果进行了回顾分析,结果显示,使用不同的分次及剂量时,3年局部控制率为82%~88%,3年存活率为42%~49%。Jingu等[22]研究分析37例头颈部黏膜恶性黑色素瘤重离子放疗和化疗同期治疗患者,采用碳离子放疗后随访5~43.5个月(中位随访时间19个月),发现3年局部控制率、无进展生存率、总生存率分别为81.1%、37.6%、65.3%。Demizu等[23]用碳离子治疗头颈部恶性黑色素瘤,总剂量65~70.2 GyE/26次,2年局部控制率、总生存率分别达到59%和62%,在接受治疗的29例患者中,仅2例出现了3级及以上不良反应。
Mohr等[24]研究分析了2009年12月至2013年8月18例接受碳离子照射的鼻窦黏膜黑色素瘤患者,中位年龄68岁,T4B期11例,T4A期6例,T3期1例,且在碳离子照射治疗前全部接受过手术切除治疗。总照射剂量18~60 GyE,分为6~20次,放疗后随访8.5~48.4个月(中位随访20.8个月)发现,2年总体生存率、无进展生存率、局部控制率分别为32.3%、16.2%、39.1%,并由此估计相应的3年总体生存率、无进展生存率、局部控制率分别为16.2%、0、58.3%,总生存期和无进展生存期的中位时间分别为19和12.9个月,未观察到3级及以上放射不良反应。Koto等[25]分析了在2013年11月至2014年12月日本4个机构接受碳离子照射的260例黏膜黑色素瘤患者,其中病变位于鼻腔178例,鼻旁窦43例,口腔27例,咽部12例。T3期86例,T4A期147例,T4B期27例,且有129例患者同时进行化疗。平均总照射剂量57.6 GyE,分为16次,平均随访时间22个月(1~132个月),2年总生存率、2年局部控制率、5年局部控制率分别为69.4%、83.9%、72.3%。Naganawa等[26]分析了1997—2003年19例单独接受碳离子照射治疗的口腔黏膜恶性黑色素瘤患者,T3期14例,T4A期5例。中位年龄69岁(44~84岁),总剂量为57.6 GyE,分为16次分次照射,平均随访时间61个月(8~190个月),5年总生存率、无进展生存率、局部控制率分别为57.4%、51.6%、89.5%。
除了头颈部恶性黑色素瘤,重离子束也可用于治疗其他部位恶性黑色素瘤。Karasawa等[27]回顾分析了2004年11月至2012年10月NIRS用重离子放射治疗妇科恶性黑色素瘤的临床试验。有23例患者参与了治疗,中位年龄71岁(51~80岁),使用总剂量为36 GyE的碳离子照射原发灶及淋巴结引流区,转移性淋巴结接受照射剂量为57.6~ 64 GyE,疗程24~28 d(中位25 d),随访6~53个月(中位随访17个月)。发现3年局部控制率、区域控制率、远处转移率分别为49.9%、76.1%和40.1%,无进展和总生存率分别为26.6%与53.0%,仅1例出现3级肠道、泌尿系及皮肤放射性反应,无3级以上急慢性不良反应。
国内也有不少学者报道了重离子治疗黑色素瘤的临床研究。蔡宏懿等[28]报道了用重离子(12C6+)放射治疗13例皮肤恶性黑色素瘤的结果,其中ⅡA期2例,ⅡB期3例,ⅡC期5例,ⅢA期3例,总剂量60~66 GyE,分为6~12次照射,结果完全缓解(CR)10例,部分缓解(PR)3例,有效率100%,中位生存期21.3个月。2006年11月至2013年10月期间,兰州军区兰州总医院和中科院近代物理研究所合作,采用重离子加速器国家实验室的碳离子治疗终端,对12例恶性黑色素瘤进行重离子束(12C6+)放射治疗,其中手术后复发9例,原发3例,鼻腔、副鼻窦ⅢA期3例,皮肤ⅡA期2例,ⅡB期3例,ⅢA期2例,淋巴结转移瘤2例,分布于头颈部、躯干、下肢、足部。总照射剂量为60~70 GyE,分为6~12次,4~6 GyE/d,7次/周。近期疗效为有效率(完全缓解+部分缓解)达100%,1、3、5年生存率分别为100%、70%、30%,1、3、5年局部控制率分别为100%、80%、65%。同时也出现了一些不良反应,3例于眼睑、颌面部皮肤出现了3级急性放射性反应,表现为黏膜水肿、充血、皮肤破溃,另2例于大腿部出现了2级急性放射皮肤反应,表现为水泡和周围轻度红肿[29]。以上研究表明碳离子治疗黑色素瘤的总生存率相对于常规射线有了明显的提高,具有治疗精度高、疗程短等特点,其与化疗结合则疗效更佳。且碳离子束治疗不同部位的恶性黑色素瘤的疗效有所不同,头颈部的恶性黑色素瘤的预后较妇科恶性黑色素瘤好。
综上所述,对于手术难以彻底切除及常规放疗疗效不佳的黑色素瘤,通过重离子放疗可获得较好的局部控制率和总生存率,且无显著放射不良反应。可以预见,重离子作为一种局部治疗手段在治疗恶性黑色素瘤方面将扮演重要角色。
三、小结与展望重离子束放疗由于增益比最高,适形照射剂量分布最好而成为当今国际上先进、有效的放射治疗方法。近年来,美国、日本、德国及中国相继实现了肿瘤重离子束临床治疗,显示出优于常规射线的疗效[30-32]。虽然我国的黑色素瘤发病率低于欧美国家,但发病率上升趋势明显,同时由于黑色素瘤恶性程度高,对常规射线抗拒,因此,重离子在临床上应用于恶性黑色素瘤等难治性肿瘤的治疗亟待推广。相信在不久的将来,重离子放射治疗黑色素瘤将会有更广阔的临床应用前景。
利益冲突 全体作者宣称没有任何利益冲突,未接受任何不当的职务或财务利益作者贡献声明 朱琳和胡文涛负责选题、起草及修改论文;周光明负责指导论文写作及论文修改
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