2. 050011 石家庄第一医院影像科
2. Department of Radiation, The First Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang 050011, China
手术治疗为可切除食管癌患者的主要治疗手段,然而临床上即使是根治性切除(R0),食管癌患者仍多数死于肿瘤复发和(或)远处转移[1-3]。相关临床研究认为,术后辅助放化疗可降低部分患者的胸腔-区域复发率,从而提高其生存率。但对于胸段食管鳞癌(TESCC) R0术后是否应该进行术后辅助治疗,以及何种亚组人群能从中获益等问题都是临床讨论的热点,尤其对于术后放疗(postoperative radiotherapy,PORT)靶区的勾画范围更是不统一。由于食管癌淋巴结转移有一定的不确定性,因此研究认为依据食管癌术后淋巴结复发部位来勾画术后放疗靶区更具有临床实际意义[4-5]。为进一步明确TESCC R0术后失败模式情况,并依据其失败部位进一步讨论PORT的意义和靶区设计范围,本研究对1 191例TESCC患者R0术后进行了分析。
资料与方法1.入出组标准:入组标准为在河北医科大学第四医院胸外科接受手术的胸段食管癌患者;手术前患者接受颈部和腹部超声、胸部CT检查未见淋巴结转移;术后病理为鳞状细胞癌;接受R0手术;手术前后和失败前均未接受抗肿瘤相关治疗(例如放疗、化疗等);临床病理和随访资料完整。围手术期死亡、开胸探查术、非R0手术、T0期和非M0期患者均排除在外。
2.一般临床资料:自2007年1月至2010年12月在河北医科大学第四医院接受R0手术并符合入组条件患者1 191例。男性830例,女性361例;年龄40~78岁,中位60岁;术前体重减轻≥5 kg者68例;术前食管病变长度为0.6~15.0 cm,中位5.0 cm;术中发现病变存在轻度炎性粘连624例,中重度粘连424例,无粘连143例;肿瘤组织分化程度为未分化和低分化171例,中分化和高分化1 020例。依据2002年国际抗癌联盟(UICC)食管癌分期标准,T分期与N分期的情况见表 1。
![]() |
表 1 T分期与N分期分布情况(例) Table 1 The distribution of T staging and N staging |
3.手术情况:胸中下段食管癌绝大多数采用左胸入路经典的胸腹两野淋巴结清扫及食管癌切除、主动脉弓上或主动脉弓下吻合术;多数胸上段或少数胸中段食管癌采用右胸入路2野或3野淋巴结清扫及食管癌切除、主动脉弓上或颈部吻合术,本组采用2野淋巴结清扫术患者为1 138例,3野淋巴结清扫术患者为53例。术中患者清除淋巴结数为3~32枚,中位10枚,共清除淋巴结11 268枚。阳性淋巴结798枚,淋巴结阳性患者362例,淋巴结转移率为30.4%,转移度为7.1%。
4.术后失败诊断标准及复发类型:失败部位及时间通过本院定期复查病例资料确定,包括手术记录、影像学报告(CT、MRI及全身骨显像等)、病理和细胞学的报告等。复发类型:①胸腔内-区域性失败:胸腔内失败指纵隔淋巴结转移、原食管瘤床复发、吻合口复发;区域失败根据国际抗癌联盟2009年分期标准中区域淋巴结范围制定,包括锁骨上淋巴结转移和腹腔淋巴结转移(包括胃左和肝总、脾门及腹腔动脉周围淋巴结);②远处转移:肝、肺、骨、皮下转移,胸膜及其他部位淋巴结转移(如腋下、腹股沟淋巴结转移)。
5.随访:全组患者截止随访日期为2015年12月31日,患者第1年每3~6个月复查1次,随后每6~12个月复查1次。复查项目主要包括:颈部和腹部超声,胸部强化CT/MR,必要时行发射单光子计算机断层扫描仪(ECT)和正电子发射计算机断层显像(PET/CT)检查,超声发现可疑颈部淋巴结肿大时进一步行针吸活检病理检测或强化CT,腹部超声检查发现可疑淋巴结肿大进一步行腹部强化CT/MR检查。随访满1、3、5年者分别有1 058、746和627例,截止随访日期共死亡629例患者。
6.统计学处理:采用SPSS 19.0软件进行分析。计数资料的比较采用卡方检验,应用Kaplan-Meier法计算总生存率及无瘤生存率,并Log-rank法检验和单因素预后分析,Cox回归模型行多因素预后分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果1.患者生存情况:全组患者1、3、5年总生存率(OS)分别为87.1%、61.8%和52.6%,中位68个月(95%CI:57.28~78.72)。截止随访日期共有377例患者出现胸腔-区域复发,该组患者1、3、5年OS分别为87.8%、38.7%和22.3%,中位29个月(95%CI:26.28~31.72)。
2.失败情况分析结果:全组患者出现377例胸腔-区域复发,复发率为31.7%,出现复发时间为1.0~91.0个月,中位16.0个月。377例患者中有174例(46.2%)患者术后淋巴结为阳性,术后阳性淋巴结转移率为0~100.0%,平均为12.1%±1.0%,术后阳性淋巴结位置见图 1。治疗后单纯出现锁上淋巴结、纵隔淋巴结、吻合口和腹腔淋巴结复发分别为46(3.9%)、203(17.0%)、34(2.9%)和27(2.3%)例;出现锁上合并纵隔、锁上合并腹腔、吻合口和并纵隔、纵隔合并腹腔、吻合口合并腹腔淋巴结复发分别为30(2.5%)、2(0.2%)、19(1.6%)、5(0.4%)和2(0.2%)例;另有多处复发9例。出现远处转移195例,远处转移率为16.4%,出现远处转移时间为1.1~95.4个月,中位17.5个月。出现转移的部位主要为肺、骨、肝脏和脑,另有多发转移患者。失败的患者中有100例患者为复发合并远处转移。
![]() |
图 1 377例胸腔-区域复发患者术后阳性淋巴结转移位置分布图(部分患者为多处转移) Figure 1 Distribution of positive lymph node metastases in 377 patients with thoracic-regional relapse (some patients have multiple metastases) |
3.影响患者复发的因素分析:结果见表 2和表 3。单因素分析结果显示患者性别、病变长度、肿瘤组织分化程度、T分期、N分期和阳性淋巴结转移率均为影响患者胸腔-区域复发和远处转移的显著性因素(P<0.05);另外病变部位和术中病变炎性粘连程度为影响患者胸腔-区域复发的显著性因素(χ2=5.093、22.960,P<0.05),术前体重减轻≥5 kg为影响远处转移的显著性因素(χ2=5.515,P<0.05)。将可能影响患者失败的因素纳入Cox多因素分析模型,结果显示:病变部位、术中病变粘连程度、T分期、N分期和阳性淋巴结转移率均为影响患者胸腔-区域复发的独立性因素(P<0.05);患者性别、肿瘤组织分化程度和阳性淋巴结转移率为影响患者远处转移的独立性因素(P<0.05)。
![]() |
表 2 1 191例TESCC R0术后失败影响因素的单因素分析结果 Table 2 The results of univariate analysis with 1 191 TESCC patients |
![]() |
表 3 1 191例TESCC R0术后失败影响因素的多因素分析结果 Table 3 The results of multivariate analysis with 1 191 TESCC patients |
4.不同病变部位对患者失败影响的分析:结果见表 4。胸上、中、下段癌患者出现胸腔-区域复发分别为48、254和75例,复发率分别为39.0%(48/123)、31.2%(254/813)和29.4%(75/255)。进一步研究发现,胸上段和胸中段食管癌患者的胸腔内复发率分别为25.2%和22.8%,显著高于胸下段患者的16.1%(χ2=6.179,P=0.046);而胸下段食管癌患者的腹腔淋巴结复发显著高于胸上、中段患者(χ2=15.853,P<0.05)。不同病变部位远处转移差异无统计学意义(P>0.05)。
![]() |
表 4 不同病变部位对患者失败影响的分析结果(例) Table 4 The impact of lesion locations on the failure |
5.不同N分期对患者失败影响的分析:结果见表 5。N0和N1期患者出现胸腔-区域复发分别为203和174例,复发率分别为22.8%(203/809)和48.1%(174/362)。进一步研究结果显示,N1期患者各胸腔内-区域部位复发率均高于N0期患者(χ2=17.212、52.256、7.764、26.757,P<0.05)。不同N分期其远处转移发生率差异有统计学意义(χ2=56.495,P<0.05)。
![]() |
表 5 不同N分期对患者失败影响的分析结果(例) Table 5 The impact of N staging on the treatment failure |
6.不同病变部位在不同N分期下的胸腔-区域复发情况分析:结果见表 6。胸上段食管癌中的N1期患者腹腔淋巴复发率高于N0期(χ2=7.905,P<0.05);胸中段食管癌中的N1期患者锁上淋巴结和胸腔内淋巴结复发率均高于N0期(χ2=12.506、18.436,P<0.05);胸下段食管癌中的N1期患者锁上淋巴结、吻合口和腹腔淋巴结复发率均高于N0期(χ2=5.272、4.878、18.006,P<0.05)。
![]() |
表 6 不同病变部位在不同N分期下的胸腔-区域复发情况分析结果 Table 6 The chest-regional recurrence for lesions and N staging |
7.不同病变部位在不同T分期下的胸腔-区域复发情况分析:结果见表 7。全组患者T1、T2、T3和T4期患者中出现胸腔-区域复发分别为41(21.4%)、77(30.2%)、238(34.9%)和21(33.9%)例,差异具有统计学意义(χ2=13.123,P<0.05)。由于T1、T2和T3复发病例数较少,故在分析时间T1和T2,T3和T4合并分析。依据不同病变部位进行不同T分析的复发模式进行分析,结果显示胸中/下段癌患者中的T3+4期患者的吻合口复发率与T1+2期相比, 差异有统计学意义(χ2=4.341、7.154,P<0.05);且胸下段癌患者的T3+4期患者的腹腔淋巴结复发率与T1+2期相比, 差异亦有统计学意义(χ2=5.366,P<0.05)。
![]() |
表 7 不同病变部位在不同T分期下的胸腔-区域复发情况分析结果 Table 7 The chest-regional recurrence for lesions and T staging |
讨论
目前,术后辅助治疗为我国食管癌患者的主要治疗模式,由于缺乏相关随机的前瞻性研究证明术后辅助治疗对患者生存有益,因此目前美国国立综合癌症网(NCCN)指南并不常规推荐食管癌术后患者的辅助治疗。目前,针对于食管癌术后放疗主要的问题及争论热点在于临床靶区(CTV)的范围,既往研究CTV的范围主要依据食管癌术后淋巴结转移规律来定,临床研究所包括范围也不尽相同,概括有以下几种:双侧锁骨上和全纵隔淋巴结引流区;双侧锁上、全纵隔和胃左区淋巴结引流区;食管肿瘤瘤床区[6];双侧锁骨上区和上纵隔淋巴结引流区,即“T”型野等。近年来越来越多的研究表明,以往食管癌术后CTV范围均存在不同程度的不足,因此提出术后CTV应该依据术后复发部位来制定,主要依据是:原发病灶部位及其术后病理分期;手术淋巴结清扫程度;食管癌R0术后复发部位等。本研究主要目的是分析TESCC在接受R0术后的失败模式,并对不同病变部位、N分期和T分期进行分层分析以达到能够指导术后CTV合理设计的目的。
本研究对1 191例TESCC R0术后患者进行了回顾性分析,结果显示患者胸腔-区域复发率为31.7%,中位复发时间为16.0个月。复发部位主要发生在锁上淋巴结和纵隔淋巴结;全组患者远处转移率为16.4%,中位远处转移时间为17.5个月。这与既往相关研究报道的结果相似[4, 7-8]。本研究对可能影响患者复发的因素进行了分析,结果显示患者的病变部位、T分期、N分期、食管病变炎性粘连程度和阳性淋巴结转移率等为其出现胸腔内-区域复发的独立性影响因素。淋巴结转移为食管癌术后患者主要不良预后因素,且多数研究认为对术后淋巴结阳性患者进行辅助治疗可以提高患者的预后,本研究结果同样显示不同阳性率淋巴结转移为影响本组患者胸腔内-区域复发和远处转移的独立性预后因素,并随着转移率的提高其复发和转移的风险比率也越大,陈元美等[9]对590例淋巴结阳性胸段食管鳞癌单纯3野淋巴结清除根治术患者临床资料,进行预后影响因素和术后失败模式分析,结果显示肿瘤部位和淋巴结转移数目是影响预后的独立因素。陈俊强等[10]对304例淋巴结阳性胸段食管鳞癌术后放化疗与术后放疗进行回顾性分析,结果显示淋巴结阳性胸段食管鳞癌术后放化疗能提高生存率和无瘤生存率,降低锁骨上区淋巴结转移率、远处转移率和总复发转移率。
进一步对不同病变部位和病理N分期进行分组分析,结果显示胸上、中段食管癌患者术后出现纵隔淋巴结复发的比率高于胸下段者,而胸下段食管癌术后患者的腹腔淋巴结复发率高于胸上、中段者;N1期患者的胸腔内-区域复发则无论部位均要显著高于N0期者。术后淋巴结转移情况是食管癌术后患者的主要影响因素之一,对于术后淋巴结阳性患者应该积极予以术后辅助治疗已得到了广泛认同。进一步综合两者进行了分析,发现胸上段癌患者中N1期者出现腹腔淋巴结复发率显著高于N0期者,但鉴于两者的复发率均较低,因此,此结果有待进一步研究证实。胸下段食管癌患者中N1期者锁上淋巴结复发率显著高于N0期者,这与Liu等[4]和Li等[11]的研究结论相似,因此建议对于胸下段且术后淋巴结阳性的患者应该进行锁上淋巴结引流区预防性照射。本研究结果显示吻合口复发率为4.6%,稍低于Su等[12]的6.8%和Wang等[13]的7.6%,这可能与入组患者的分期和诊断手段不尽相同有关。本研究结果显示,对于胸下段癌患者中N1期者的研究中还发现其吻合口复发率显著高于N0期者,目前相关研究不多,且无直接证据显示胸下段癌患者中N1期应该进行吻合口的预防性照射。多项研究认为食管癌病变部位与淋巴结复发部位密切相关,胸上、中段食管癌患者淋巴结主要复发部位为双侧锁上和上纵隔区,胸下段者主要为腹腔淋巴结区[4, 6, 13],这与本研究结果相同。Liu等[4]对414例接受了R0术的食管鳞癌患者进行了分析,该组患者术后复发率为42.8%,结果显示复发部位主要为双侧锁上和上纵隔,占全部复发患者的76.3%,且他们的分析结果显示233个复发部位中有160个患者的复发部位在经典术后CTV范围内。Doki等[6]分析了501例胸段食管癌术后患者,术后复发率为36%,他们发现复发部位与病变部位相关,胸上/中段食管癌患者锁骨上、上纵隔淋巴结复发率较高,胸下段者则腹腔淋巴结转移率高,他们认为胸上、中段食管癌患者应进行术后区域性放疗。当然也有不同的研究结果,Lee等[14]的研究结果显示胸中段癌患者有38%的患者出现了腹腔淋巴结复发。本研究结果显示胸中段癌患者腹腔淋巴结复发率为6.7%,与既往其他相关研究结果相似[4, 6, 15]。为明确不同T分期在不同病变部位患者的胸腔-区域复发的差异,本研究对其进行了分层分析,结果显示T3+4期的胸中/下段食管癌术后患者较T1+2有较高的吻合口复发率,分别为2.2%vs.5.2%和0% vs.8.5%。目前,对于吻合口是否需要照射并无统一意见,众多研究结果均显示食管癌术后吻合口复发率不超过10%[2, 11, 16]。刘俊等[17]回顾性分析75例胸段食管癌术后局部复发患者的临床病理资料,结果认为胸段食管癌根治术后局部复发位置主要是在双侧锁骨上区、中上纵隔和吻合口, 并建议放疗靶区包括以上区域,该研究的缺陷在于病例数较少且未进一步亚组分析。陈俊强等[18]对接受了不同照射野术后预防照射和单纯手术的213例患者进行了分析, 其中“T”型大野组照射野的范围包括双锁骨上区、纵隔、贲门旁胃左动脉淋巴结引流区、吻合口及原食管瘤床,“T”型小野组照射野的范围包括双锁骨上区、中上纵隔淋巴结引流区、吻合口及原食管瘤床,结果建议胸段食管癌3野根治术后预防性照射靶区包括双锁骨上区、中上纵隔淋巴结引流区及原食管瘤床,该研究并没有建议术后靶区包括吻合口区。因此,本研究认为术后吻合口是否需要包括在术后放疗靶区需要进一步研究。
综上所述,本研究认为即使接接受了R0手术的TESCC仍有较高的复发率,胸上/中段癌、病变炎性粘连程度较重、T3/T4期、N1期和阳性淋巴结转移率较高的患者有显著较高的复发率,应对此部分患者建议加强术后的辅助治疗以降低其术后复发率。胸上/中段ESCC R0术后接受术后放疗时,锁上和上纵隔淋巴结区应包括在CTV内,建议对于术后淋巴结阳性的胸上段患者还应注意腹腔淋巴结引流区的情况;胸下段癌者,腹腔淋巴结引流区应该为其重点照射区域,另外,目前并无直接证据表明胸下段癌者可不予以纵隔淋巴结引流区的照射[19],并建议对于术后淋巴结阳性的胸下段者应注意锁上淋巴结引流区和吻合口的情况,对于T3+4期的胸中/下段食管癌患者的术后靶区建议包括吻合口。
利益冲突 本研究不涉及经济及其他方面的利益冲突作者贡献声明 沈文斌负责课题设计和撰写论文;高红梅负责影像登记;祝淑钗负责总体设计和审校;李腾、李曙光、李幼梅、刘志坤、李娟、苏景伟负责临床随访和记录
[1] |
Mirinezhad SK, Somi MH, Seyednezhad F, et al. Survival in patients treated with definitive chemo-radiotherapy for non-metastatic esophageal cancer in north-west iran[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013, 14(3): 1677-1680. DOI:10.7314/APJCP.2013.14.3.1677 |
[2] |
Nakagawa S, Kanda T, Kosugi S, et al. Recurrence pattern of squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus after extended radical esophagectomy with three-field lymphadenectomy[J]. J Am Coll Surg, 2004, 198(2): 205-211. DOI:10.1016/j.jamcollsurg.2003.10.005 |
[3] |
Chen G, Wang Z, Liu XY, et al. Recurrence pattern of squamous cell carcinoma in the middle thoracic esophagus after modified Ivor-Lewis esophagectomy[J]. World J Surg, 2007, 31(5): 1107-1114. DOI:10.1007/s00268-006-0551-1 |
[4] |
Liu Q, Cai XW, Wu B, et al. Patterns of failure after radical surgery among patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma:implications for the clinical target volume design of postoperative radiotherapy[J]. PLoS One, 2014, 9(5): e97225. DOI:10.1371/journal.pone.0097225 |
[5] |
Guo XF, Mao T, Gu ZT, et al. Clinical study on postoperative recurrence in patients with pN0 esophageal squamous cell carcinoma[J]. J Cardiothorac Surg, 2014, 9: 150. DOI:10.1186/s13019-014-0150-4 |
[6] |
Doki Y, Ishikawa O, Takachi K, et al. Association of the primary tumor location with the site of tumor recurrence after curative resection of thoracic esophageal carcinoma[J]. World J Surg, 2005, 29(6): 700-707. DOI:10.1007/s00268-005-7596-4 |
[7] |
Lu J, Tao H, Song D, et al. Recurrence risk model for esophageal cancer after radical surgery[J]. Chin J Cancer Res, 2013, 25(5): 549-555. DOI:10.3978/j.issn.1000-9604.2013.10.05 |
[8] |
Xiao ZF, Yang ZY, Miao YJ, et al. Influence of number of metastatic lymph nodes on survival of curative resected thoracic esophageal cancer patients and value of radiotherapy:report of 549 cases[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62(1): 82-90. DOI:10.1016/j.ijrobp.2004.08.046 |
[9] |
陈元美, 陈俊强, 朱坤寿, 等. 淋巴结转移数目与胸段食管鳞癌根治术预后关系[J]. 中华胸心血管外科杂志, 2014, 30(2): 76-78. Chen YM, Chen JQ, Zhu KS, et al. The relationship between number of metastatic lymph node and prognosis of thoracic-esophageal cancer patients treated with radical resection[J]. Chin J Thorac Cardiovasc Surg, 2014, 30(2): 76-78. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-4497.2014.02.004 |
[10] |
陈俊强, 潘建基, 李建成, 等. 淋巴结阳性胸段食管鳞癌术后放化疗临床研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2011, 20(4): 287-290. Chen JQ, Pang JJ, Li JC, et al. Clinical study of postoperative chemoradiotherapy of thoracic esophageal squamous cell carcinoma with positive lymph nodes[J]. Chin J Radiat Oncol, 2011, 20(4): 287-290. DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2011.04.008 |
[11] |
Li CL, Zhang FL, Wang YD, et al. Characteristics of recurrence after radical esophagectomy with two-field lymph node dissection for thoracic esophageal cancer[J]. Oncol Lett, 2013, 5(1): 355-359. DOI:10.3892/ol.2012.946 |
[12] |
Su XD, Zhang DK, Zhang X, et al. Prognostic factors in patients with recurrence after complete resection of esophageal squamous cell carcinoma[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(7): 949-957. DOI:10.3978/j.issn.2072-1439.2014.07.14 |
[13] |
Wang YX, Wang L, Yang Q, et al. Factors on prognosis in patients of stage pT3N0M0 thoracic esophageal squamous cell carcinoma after two-field esophagectomy[J]. J Cancer Res Ther, 2015, 11: C16-23. DOI:10.4103/0973-1482.163833 |
[14] |
Lee SJ, Lee KS, Yim YJ, et al. Recurrence of squamous cell carcinoma of the oesophagus after curative surgery:rates and patterns on imaging studies correlated with tumour location and pathological stage[J]. Clin Radiol, 2005, 60(5): 547-554. DOI:10.1016/j.crad.2004.09.002 |
[15] |
Cai WJ, Xin PL. Pattern of relapse in surgical treated patients with thoracic esophageal squamous cell carcinoma and its possible impact on target delineation for postoperative radiotherapy[J]. Radiother Oncol, 2010, 96(1): 104-107. DOI:10.1016/j.radonc.2010.04.029 |
[16] |
Xiao ZF, Yang ZY, Liang J, et al. Value of radiotherapy after radical surgery for esophageal carcinoma:a report of 495 patients[J]. Ann Thorac Surg, 2003, 75(2): 331-336. DOI:10.1016/S0003-4975(02)04401-6 |
[17] |
刘俊, 吕长兴, 王家明, 等. 胸段食管癌术后局部复发因素在确定术后放射治疗指征及放疗靶区中的价值[J]. 肿瘤, 2012, 32(4): 286-290. Liu J, Lv CX, Wang JM, et al. The value of clinicopathologic factors related to local recurrence in determining the clinical indications and target volume for postoperative radiotherapy in patients with thoracic esophageal cancer after curative esophagecotomy[J]. Tumor, 2012, 32(4): 286-290. DOI:10.3781/j.issn.1109-0721.2012.04.011 |
[18] |
陈俊强, 陈明强, 李云英, 等. 胸段食管癌三野根治术后放疗靶区的临床研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2006, 26(4): 374-377. Chen JQ, Chen MQ, Li YY, et al. Clinical study on the target of prophylactic radiotherapy after three field radical esophagectomy of thoracic esophageal carcinoma[J]. Chin J Radiol Med Prot, 2006, 26(4): 374-377. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2006.04.020 |
[19] |
Zhu Y, Li M, Kong L, et al. Postoperative radiation in esophageal squamous cell carcinoma and target volume delineation[J]. Onco Targets Ther, 2016, 9: 4187-4196. DOI:10.2147/OTT.S104221 |