2018, Vol. 38
2. 210000 南京大学附属鼓楼医院肿瘤中心
2. The Comprehensive Cancer Centre of Drum Tower Hospital, Medical School of Nanjing University & Clinical Cancer Institute of Nanjing University, Nanjing 210000, China
食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，致死率高，每年造成400 000多人死亡[1]。其中有40%~60%的患者在确诊时就已处于不可手术的局部晚期，同步放化疗成为非手术食管癌患者的最佳治疗选择，其中放疗发挥了不可替代的作用。但肿瘤存在异质性，即使病理类型、分化程度、临床分期及治疗手段相同，治疗敏感性及预后往往不同。其中电子计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)、正电子发射计算机断层显像(PET-CT)等是持续监测肿瘤的重要手段。如何做到图像量化分析，个体化评估、指导治疗和不良反应预测是需要思考的问题。影像组学(radiomics)作为当前医学影像特征量化分析的主流工具之一，它采用大量的自动化算法将感兴趣区域的影像数据转化为可发掘的高维特征，通过对大量影像特征的定量、高通量分析来综合评价肿瘤表型[2]，预测肿瘤特性，如病理类型、基因表型、治疗反应、不良反应和生存期等[3-6]。
一、影像组学的研究背景鉴于肿瘤异质性的存在，荷兰学者Lambin等[6]假设性提出，肿瘤内微环境的改变会在宏观影像上得到体现，首次揭开影像组学的面纱。后续Kumar等[5]对影像组学的定义进一步补充：影像组学高通量地从CT、PET、MRI等医学影像中提取并分析大量高级、定量的影像学特征。2014年，Doroshow和Kummar[7]提出，Radiomics是转化医学未来发展方向之一。同年，“Radiomics: From Clinical Imagesto Omics”作为北美放射学会(Radiological Society of North America，RSNA)的峰会主题引起了越来越多的关注。
影像组学是一种多学科交叉、多影像相互结合的技术，主要包括图像获取、分割、特征提取和分析建模4个部分。特征提取方法包括：形态学方法(如形状、大小、似圆度和偏心距等)、统计方法(包含一阶、二阶和高阶统计方法)和变换方法(空间-频率域变换，如傅里叶变换和小波变换)等。其中统计方法已广泛用于食管癌影像组学分析[8]:一阶方法，如灰度直方图(intensity-histogram)，反映了肿瘤区域整体的灰度特征；二阶方法，如灰度共生矩阵(grey-level co-occurrence matrices, GLCM)，它刻画了像素灰度在空间分布上的依赖关系；高阶方法，如邻域灰度差异矩阵(neighborhood grey-tone difference matrices, NGTDM)、灰度游程长度矩阵(grey-level run length matrices, GLRLM)和灰度区域大小矩阵(grey-level size zone matrices, GLSZM)等，可刻画3个以上像素在某一特定区域的属性。
二、影像组学在食管癌的临床应用越来越多的证据表明，影像组学可用于辅助食管癌的临床分期划分、疗效预测与预后评估和治疗不良反应监测等多方面。
1.肿瘤分期：超声内镜(EUS)是肿瘤分期常用的检查方法，在评估T分期时优于传统CT影像，具有较高的准确性(53%~94%)[9]，但EUS也只能成功探测食管旁淋巴结，在评估N分期中敏感性和特异性较低，很大程度上依赖于检查者的经验。并且EUS是有创性操作，在食管狭窄的患者中，内窥镜无法通过[10]。CT和PET-CT成像一直是用于评估食管癌分期(TNM分期系统；T是原发灶，N是淋巴结，M是远处转移)的主要方法，但文献报道，基于CT的分期方法使40%的病例分期过低，T分期及N分期只有50%~60%的准确率[11]。PET-CT诊断进展期食管癌淋巴结转移敏感性和准确性均明显优于CT，但其以氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)的标准摄取值(standard uptake value, SUV)表示淋巴结功能代谢状态，当受累淋巴结较小，肿瘤细胞只是轻度侵袭或浸润淋巴结，淋巴结的肿瘤负荷低，对18F-FDG的摄取低下，假阴性率增加[12]。所以临床急需更全面的定量参数来规划肿瘤分期，指导治疗。
相关研究显示，影像组学分析对于食管癌的分期具有潜在价值[13-16]。Liu等[13]提取73例食管癌患者的CT影像组学特征，发现峰态(kurtosis)可作为T分期(T1-2 vs. T3-4)的预测因子；偏态(skewness)和峰态在N分期之间(N0、N1、N2和N3)有显著差异；熵(entropy)可预测T分期、N分期(N-vs. N+)，其受试者工作特征曲线(ROC)下面积(area under curve, AUC)分别为0.637和0.851。Ganeshan等[14]发现，CT图像的熵值(entropyfilter value=1.5)(P=0.027)和均匀性(uniformityfilter value=1.5)(P=0.032)参数在Ⅰ~Ⅱ期和Ⅲ~Ⅳ期食管肿瘤中的差异有统计学意义。Dong等[15]对40例食管癌患者的18F-FDG PET图像开展研究，发现T分期、N分期与熵呈正相关(rs=0.693，P < 0.001; rs=0.501，P=0.001)，与能量呈负相关(rs=-0.469，P=0.002；rs =-0.413，P=0.008)，与SUVmax呈正相关(rs=0.390, P < 0.013; rs=0.326, P=0.04)。对于高于Ⅱb期的中晚期食管癌，熵[阈值(cutoff)=4.699; AUC=0.789]对其具有一定的预测价值。该研究与Liu等[13]和Ganeshan等[14]的研究结果相似，临床分期较高的肿瘤具有较高的熵值。Ma等[16]分析36例食管癌患者的18F-FDG和脱氧胸腺嘧啶核苷(18F-fluorothymidine，18F-FLT)PET图像的量化特征(纹理特征，SUV特征和形状特征)在食管癌分期中的价值，发现基于18F-FDG影像特征优于18F-FLT影像特征。
准确的肿瘤分期对于患者的预后和治疗决策至关重要[17]，特别是对于40%~60%的局部晚期食管癌患者无法手术获得病理分期，影像组学参数的引入可提高肿瘤分期划分的准确性。
2.近期疗效预测：目前局部晚期食管癌患者的治疗方案主要包括根治性同步放化疗(dCRT)和新辅助放化疗(nCRT)+手术，但仍有较高的肿瘤残留率和复发率。如何有效地预测食管癌患者的局部失败率和远期疗效是迫切需要解决的问题。
在预测治疗的病理反应(pathologic response)方面，Yip等[18]对31例食管癌患者在接受nCRT前后行PET/CT扫描，发现治疗前和治疗后的灰度直方图标准差(histogram_SD)特征与病理学肿瘤缓解[肿瘤退缩分级(tumor regression grade, TRG)1~3 vs. 4~5]有关。他们还分析了54例食管癌患者接受nCRT前后的PET/CT影像学特征变化(Δfeature)与病理治疗反应的关系，其中有45例经手术获得病理治疗反应结果包括完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)和无缓解(non-response；NR)，发现Δ Entropy可以区分NR和CR(AUC=0.79)以及NR和PR(AUC=0.71)；高灰度游程优势的变化值(ΔHGRE)、短游程高灰度优势的变化值(ΔSRGHRE)、高灰度区域游程优势的变化值(ΔHGZE)和小区域高灰度游程优势的变化值(ΔSZHGE)(AUCs 0.71~0.76)可以区分PR和CR[19]。另外，他们还使用卷积神经网络结合患者的PET(n=217)影像，预测病理治疗反应并取得了较高的敏感性(81%)和特异性(82%)[20]。此外，他们还分析了食管癌患者(n=45)接受dCRT前后的PET/CT，发现在治疗前影像上手动勾画的感兴趣区(region of interest, ROI)通过多种形变配准算法配准到治疗后的图像上，并提取纹理特征的变化值，能够较好地预测病理治疗反应(AUCs 0.72~0.78)[21]。Tan等[22]分析了同步放化疗前后(pre-and post-treatment)PET(n=20)的组学特征参数，发现治疗前的偏度(skewnesspre)、治疗前后的平均标准摄取值的变化值(ΔSUVmean)、治疗后的对比度(contrastpost)、治疗后的相关性(correlationpost)和治疗后的聚集显著性(cluster prominencepost)特征可以作为治疗反应的预测因子(AUCs 0.76~0.85)。同样地，基于两个时相的PET影像，Tan等[23]还发现，交叉灰度直方图距离特征比纹理特征具有更高的预测准确性。van Rossum等[24]研究发现，dCRT前后的PET纹理参数比临床参数能显著提高预测准确性。Tatsumi等[25]认为，治疗前的PET图像纹理比代谢肿瘤体积(metabolic tumor volumn，MTV)和总病变糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)能更好地预测复发，但未观察到特征参数与肿瘤病理反应相关。Beukinga等[26]回顾性分析了97例局部晚期食管癌患者接受nCRT前的PET/CT影像特征，对临床T分期、长游程低灰度优势(long-run low gray level emphasis)、游程百分比(run percentage)等特征参数应用多变量logistic回归分析方法，发现在预测病理反应方面优于SUVmax。Zhang等[27]用33个PET影像组学特征和16个传统临床特征建立多变量预测模型，发现支持向量机(SVM)模型比logistic回归模型具有更高的准确性。
在预测治疗的临床反应[基于实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)评估]方面，Tixier等[28]发现，PET影像的均匀性、熵、灰度变量和区域大小变量等组学参数(AUCs 0.82~0.89)在预测临床反应方面优于SUVmax和SUVmean(AUCs 0.59~0.7)。与他们的另一项研究相似，MTV、熵、均匀性、差异性、灰度变量和区域百分数等特征参数能够较好地预测临床治疗反应(AUCs 0.80~0.90)[29]。Nakajo等[30]提取治疗前PET纹理特征预测52例食管癌患者接受dCRT后的疗效，结果表明，灰度变量、区域大小变量、代谢肿瘤体积(MTV)和肿瘤糖酵解总量(TLG)参数能够预测临床反应。
综上所述，影像组学可通过量化和追踪患者放化疗前、后的图像动态变化来预测治疗反应。在后续研究中，可进一步探讨影像组学联合临床、基因组学、蛋白组学来建立多模态多参数预测模型，为个体化治疗方案制定提供科学依据。
3.预后分析：Ganeshan等[14]首先使用6个平滑尺度(Fine to coarse)对21例患者治疗前的平扫CT进行滤波，然后计算entropy和uniformity，发现uniformitycoarse参数可以作为生存预后的预测因子(OR=4.45，95%CI 1.08~18.37，P=0.039)。Yip等[31]分析患者(n=36)接受dCRT前后的增强CT，治疗后CT影像的纹理参数entropymedium(< 7.356)，entropycoarse(< 7.116)和uniformitymedium(>0.007)提示预后更好。此外，他们还分析了患者(n=31)接受nCRT前后的增强CT，均匀滤波后的偏度特征skewnessfine(< 0.39)提示生存期延长[18]。Hatt等[32]分析了555例癌症患者治疗前PET影像的组学特征，其中有112例是接受过dCRT或术前nCRT的食管癌患者，发现局部差异性(local dissimilarity)参数最能预测整体生存期。
4.放射性肺炎发生预测：相关研究通过评估影像组学特征与放射性肺炎(RP)和放疗剂量的相关性，指出影像组学可以量化图像并预测放射性肺炎的发生。Cunliffe等[33]对106例接受放疗的食管癌患者治疗前后CT影像参数动态变化分析，发现在发生RP的患者中，有12个特征参数有显著变化，且多特征变量(AUCs 0.59~0.84)比单个特征变量(AUCs 0.49~0.78)具有更好的预测性能。随后他的另一项研究将治疗前的18F-FDG摄取数据纳入分析模型，发现相对于单个CT纹理特征的变化值，将SUVSD和单个特征值同时加入logistic回归模型后，AUC值在低、中和高剂量区(0~10、10~30、>30 Gy)分别平均提高了0.08、0.06和0.04[34]。
RP一旦发生，往往不可逆转，因此早期预测并临床干预比挽救性治疗更为重要。在后续研究中，影像组学参数可联合剂量学参数、肺功能、血浆标志物(单核苷酸多态性)和临床参数(糖尿病)等建立模型来预测RP的发生。
三、影像组学研究面临的挑战1.图像的获取、分割、平滑、灰度级标准化：图像获取、分割、平滑和灰度级标准化等预处理过程是获取影像组学特征的关键点。目前，图像获取尚无统一的标准。但已有多个国家和地区的医疗机构开展合作，建立了标准化的数字医学影像数据库，如肿瘤和基因图谱计划(the cancer genome atlas，TCGA)和肿瘤影像档案(the cancer imaging archive, TCIA)等。对于肿瘤分割，阈值法易受肿瘤异质性影响，手动分割法简单但耗时，易受主观经验影响。相比较而言，自动和半自动分割方法表现出较好的准确性和可重复性，应进一步研究[35-36]。对于图像平滑，通常用高斯型拉普拉斯(laplacian of gaussian, LoG)滤波器对图像进行滤波，以降低噪声并突出不同程度的纹理(平滑、中等和粗糙)。Ganeshan等[14]发现，CT纹理特征仅在平滑后才显示与肿瘤的分期和生存相关。对于灰度级标准化，通过将图像重采样为特定的灰度级(例如8、16、32、64、128)来降低噪声和加速特征的提取。然而，灰度级选择是一个权衡的过程，还需进一步探究。
2.高通量特征的稳定性和可重复性：获取稳定性和可重复性的特征是影像组学分析的着力点。Tixier等[37]在2~7 d内重复对16例食管癌患者行PET扫描，发现只有少量的特征是可重复的，例如熵、均匀性、灰度变化和区域大小变化等。同样地，van Rossum等[24]在11~42 d内重复对7例食管癌患者行PET扫描，使用组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)评价test-retest中影像组学参数的稳定性，发现一阶、二阶和区域(regional)高阶特征(medium ICC，0.86、0.83、0.85)具有较好的重复性，而局部(local)高阶特征值(0.69)重复性较差。
3.特征选择与建模：为提高特征的预测能力，采用合适的特征筛选和建模方法是影像组学的突破点。Parmar等[38]获取110例头颈癌患者的CT影像特征，比较了14种特征选择算法对生存期预测的影响，发现最大相关性最小冗余度算法(AUC=0.69)预后效果最好。对于预测建模，Zhang等[27]和Ypsilantis等[20]探究了PET影像组学特征结合SVM模型、logistic回归模型和卷积神经网络在预测治疗反应中的价值。Zhang等[39]研究X射线图像的纹理特征结合K最近邻(K-nearest neighbor, KNN)模型对食管癌病理形态(溃疡型和蕈样型)分类的价值，发现K=1时准确度最高。
四、总结与展望由于恶性肿瘤本身的异质性及复杂的微环境，使其治疗十分复杂且疗效难以预测。个体化治疗逐渐被临床认可。影像组学作为一种新兴的个体化精准医疗技术，采用非侵入式的影像分析方法来获取肿瘤的综合特征信息，能够反映肿瘤时间和空间上的异质性问题，可持续监测疾病进展、治疗反应及不良反应，进一步指导肿瘤治疗。放疗作为局部晚期食管癌患者的重要治疗手段，治疗过程中肿瘤及正常组织往往会在影像学上产生更为直观且特征性的改变，这就为临床将影像组学结合于肿瘤放疗提供了良好的契机和理论基础。未来，随着影像数据的进一步积累和标准化，以及计算机技术、大数据分析和机器学习方法的发展，将为影像组学在精准放疗中的研究指引新的方向，造福患者。
利益冲突 无作者贡献声明 侯震负责文献搜集整理与论文撰写；李双双和闫婧协助撰写；万遂人指导论文修改
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