太赫兹波频段位于微波和红外线之间，是由电子学向光子学过渡的特殊区域的一种电磁波。20世纪90年代之前，太赫兹波频段两侧的微波和红外上的研究相对成熟，但由于缺少太赫兹波段的发射源和检测技术，人们对太赫兹波的认识模糊不清。然而，近20多年来，随着电子学和光子学技术的迅速发展，太赫兹波技术无论是在发射源, 或是在探测器研究方面均取得了突破性进展，并推动了太赫兹波在各个领域中的应用研究。在生物医学领域，近年来，太赫兹波辐射的生物学效应及机制研究已经成为生命科学领域的重大新课题，并受到各国研究者的极大关注，但研究仍处于探索和起步阶段。本文将从太赫兹波特性、生物医学应用、生物效应及其作用机制等方面进行综述。

一、太赫兹波及其特性

1.太赫兹波概述：太赫兹(terahertz, THz)波通常是指频率0.1~10 THz(1 THz=10¹²Hz)、波长在0.03~3 mm范围内的电磁波。从频谱上看，太赫兹波位于毫米波和红外线之间，是宏观电子学向微观光子学过渡的区域^[1-2]。20世纪70至80年代，由于太赫兹波频段研究既不完全适用光学理论，也不完全适用微波理论，且缺乏相应的发射源和探测技术，因而被称为“太赫兹空隙”^[3]。直到20世纪90年代，随着光学太赫兹技术在高频段太赫兹波研究中取得的巨大进步，以及微波技术向低频段太赫兹波研究中的延伸，太赫兹源与检测技术取得了突破性进展。以此为基础，太赫兹技术的应用研究迅速扩展到多个领域^[4]，包括生物医学、药剂学、材料科学、物理学、环境科学、航空航天、国家安全和工业无损检测等^[2]。特别是在生物医学领域，太赫兹波作为能够加以利用的重要战略性资源，其对生命科学和临床医学的贡献难以估量。

2.太赫兹波特性：与其他波段的电磁波相比，太赫兹波具有独特优势。①瞬态性：太赫兹脉冲的典型脉宽在亚皮秒数量级，利用时间分辨光谱技术可方便地对各种材料，包括气体、液体、半导体、高温超导体等进行分析和研究；并且还可以通过取样测量技术来抑制背景辐射噪声的干扰，得到信噪比>10¹⁰的太赫兹波辐射，具备更好的稳定性^[5]。②宽带性：太赫玆脉冲源一般只产生几个周期的电磁振荡，并且单个脉冲的频带可以跨越从吉赫兹(GHz)至几十THz的范围，太赫兹源的这种特殊性质便于在较大的范围里分析物质的光谱性质^[6]。③时间和空间相干性：由太赫兹波本身的相干电流驱动的偶极子振荡或相干的激光脉冲通过非线性光学差频效应产生，且对探测目标的强度信息和位相信息有较好的滤波特性和高增益，具备探测微弱信号的能力^[7]，成为精确地提取样品折射率和吸收系数的可靠手段，远远超过了一些传统的光学方法^[8]。④低能量性：太赫兹波光子能量很低，每太赫兹波光子能量只有4.14 meV(毫电子伏特)，是X射线光子能量的10⁷~10⁸分之一，也低于各种化学键的键能，因此，太赫兹波辐射对生物组织不会产生光损伤和有害电离，适用于对人或生物的活体检查^[9-10]。⑤穿透性：太赫兹波兼具类似微波的穿透能力和类似光波的方向性，因此，太赫兹波对很多非极性物质(如塑料、布料、纸箱、木箱、皮革、陶瓷等包装材料)和电介质材料具有很强的穿透能力，这意味着太赫兹波可以很方便的分辨出这些物体的形状、组成信息以及分析出理化性质。太赫兹波可用于药品的质量控制检测、安全检测等领域^[11-12]。⑥吸收性：太赫兹波可被许多极性分子，包括水分子、氨分子等强烈吸收，由于这些极性分子、生物大分子及有机分子等的振动和转动能级跃迁都处于太赫兹频率范围之内，且不同的有机分子散发出不同的折射率和吸收率，从而呈现出不同的光谱特征，因此，可以利用太赫兹波吸收特征结合物理和化学计算方法来分析相应的物质成分、识别分子结构等^[13]。

二、太赫兹波的生物医学应用

目前，太赫兹波技术在很多领域已得到了广泛应用，如航天、通信、国防等。太赫兹波的理化特性，使其在医学、遥感等领域展现出了巨大的应用前景^[14]。随着太赫兹波技术的深入研究和推广，太赫兹波的生物医学应用研究有序展开。由于许多重要的分子低频振动、转动以及分子间弱的相互作用力(如氢键、范德华力等)能级均处在太赫兹波频率范围内，因此，太赫兹波可用来分辨不同的生物分子，并分析分子构象变化。根据潜在的检测和信号处理方法，目前太赫兹技术在生物医学领域的应用主要可分为两大类，即太赫兹光谱和太赫兹成像。

1.太赫兹光谱：太赫兹光谱作为用于生物分子识别的前沿技术，近几十年来发展迅速。研究者们对于应用太赫兹光谱技术来探测和表征各种生物材料具有浓厚兴趣，各种生物分子可以根据其独特的光谱指纹得到有效的识别和表征。例如，太赫兹光谱可应用于核酸的定性和定量分析、核酸杂交的检测、氨基酸的非破坏性定量检测、蛋白质构象和变化分析、分子间相互作用及时间分辨测量等。此外，太赫兹波对生物体赖以存在的水极为敏感，因此，非常适合分析生物分子的水合状态。其与X射线晶体学或核磁共振光谱相比占很大的优势^[15-16]。

2.太赫兹成像：太赫兹波成像是生物医学特征的有用工具。太赫兹波技术是一种图像频谱合并模式，可以从幅度和相位信息同步提取固有特性和形态特征，与X射线扫描相比具有更大的优势。例如，在肿瘤的诊断中，X射线扫描一方面对于没有钙沉积的肿瘤灵敏度有限，另一方面具有潜在的辐射危害；而太赫兹波成像可以非极化和高灵敏度的方式区分出肿瘤部位^[17]。此外，太赫兹波能量低，具有适当的穿透深度，具有开发用于手术中成像的小型化仪器的能力，以及识别独特分子印迹的潜力^[15]。

随着太赫兹波与其他学科技术相结合，太赫兹波成像的精密性、准确性、安全性进一步提升，因此，其在生物医学和临床应用中具有重要的潜在价值。然而，在将该技术广泛应用于生物医学之前，必须应对几个挑战，包括：①开发具有良好运行性能及高效的太赫兹波系统。②解决水分子在整个太赫兹频率范围内强烈吸收的问题。③如何准确快速分析和解读太赫兹波对生物分子轮廓信息数据等。

三、太赫兹波的辐射生物效应

由于DNA、RNA、蛋白等重要生物大分子的旋转及振动能级多处于太赫兹波段，近几十年来，越来越多的研究关注太赫兹波辐射的生物效应。研究者希望通过系统的实验研究发现太赫兹波与生物分子间未知的相互作用及其产生的生物学效应；同时，为证实太赫兹波的生物安全性提供更加全面的数据支撑^[18]。

1.太赫兹波辐射在体生物效应：由于太赫兹波对机体的穿透性较浅，因此，其在整体水平上的效应研究主要以皮肤组织为研究对象，其他组织的效应研究鲜见。近年来的研究表明，不同频率的太赫兹波对皮肤具有不同的刺激和损伤作用；但也有研究报道未观察到明显的组织变化。

Kirichuk等^[19-20]研究了太赫兹波(150.176~150.664 GHz)对应激诱导的雄性白化病大鼠在动力学应激期间行为反应的变化，并将皮肤表面(3 cm²)暴露于功率密度为0.2和3 mW/cm²的太赫兹波，结果发现，在连续照射15、30和60 min后，大鼠迷宫通过的总时间、总梳理时间以及逃脱巷道的数量增加，表明大鼠的行为改变如抑郁症发生增加。Hwang等^[21]用太赫兹脉冲(2.7 THz，4 μs脉冲宽度，每脉冲61.4 μJ，3 Hz重复频率，平均功率260 mW /cm²)照射小鼠耳皮肤30 min，在照后6和8 h，观察到了该区域嗜中性粒细胞大量募集，结果表明，太赫兹波非热效应可通过皮肤诱发体内急性炎症反应。Jo等^[22]将8周龄雄性C57BL/6小鼠的背部皮肤暴露于飞秒太赫兹(fs-THz)波束，目标区域中1 h的累积能量计算约为1.15 J/cm²，于暴露后1和24 h取皮肤活检样品，结果未观察到组织学变化。然而，通过定量实时聚合酶链反应分析揭示了fs-THz辐照小鼠皮肤中的一些基因是被激活或抑制的，如参与局部炎症的神经肽在暴露后24 h显着降低，而降钙素基因相关肽显著增加。此外，他们对BALB/c裸鼠进行了相同的实验，于暴露后12和36 h取活检样品，观察到瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid1，TRPV1)基因的转录在暴露后36 h显著降低，而TRPV1能够释放P物质(substance P，SP)，因此，fs-THz脉冲可能主要通过离子通道的调节引起组织损伤反应。Titova等^[23]应用人造人类3 D皮肤组织模型暴露于1 kHz脉冲THz束的焦点处10 min，1.7 ps的持续时间，其脉冲能量为1或0.1 μJ。研究发现，暴露于宽带THz脉冲能量高达1 μJ，以导致组织中的DNA损伤。然而，同时上调p53、p21等肿瘤抑制蛋白，从而可使该损伤修复。此外，Kim等^[24]用fs-THz辐射小鼠皮肤，结果发现，fs-THz辐射主要上调转化生长因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)的表达，其参与伤口愈合过程。

2.太赫兹波辐射离体生物效应：与在体生物学效应研究相比，太赫兹波对离体细胞影响的研究报道较多，主要集中在不同来源与类型的表皮细胞、淋巴细胞和神经元等。然而，太赫兹波频率、照射时间、照射放射等实验条件差异往往得出不同的实验结果。

太赫兹波可造成离体细胞的损伤效应，且与太赫兹波辐射的剂量相关。在功率密度较高的太赫兹波辐射研究中，Wilmink等^[25]采用太赫兹气体激光器(2.52 THz，84.8 mW/cm²，暴露时间5、10、20、40和80 min)在控制温度的条件下辐射人皮肤成纤维细胞，发现当细胞温度增高超过3℃时，细胞活力增高。同时，对照研究发现，将细胞暴露于超过生理条件3℃以上的情况下也得到了同样的结果。而在太赫兹波辐射对体外神经元影响的研究中，IuS等^[26]观察到太赫兹波辐射以功率和波长依赖的方式导致神经元的细胞膜和细胞内结构出现形态异常。在功率密度较低的太赫兹波辐射研究中，Borovkova等^[27]采用连续太赫兹波辐射(0.12~0.18 THz，平均功率密度3.2 mW/cm²)辐射大鼠神经胶质细胞1、2、3、4和5 min，结果发现，暴露1 min后，凋亡细胞的相对数量增加了1.5倍，3 min后增加1倍，5 min后增加2.4倍。以上研究表明，细胞毒性效应依赖于太赫兹波辐射的剂量。

另有研究认为，太赫兹波未能诱发离体细胞的效应发生。Clothier和Bourne^[28]将人原代角质形成细胞暴露于1~3 THz、功率密度为0.45 J/cm²的太赫兹波10、20和30 min，结果发现，太赫兹波暴露对人原代角质形成细胞活性和分化未见显著影响。英国诺丁汉大学生物医学院Bourne等^[29]将人角质形成细胞和具有分化为神经元潜能的ND7/23细胞系暴露于0.14 THz辐射80 ns，10 min至24 h，峰值功率密度为24~62 mW/cm²，其应激指标谷胱甘肽和热休克蛋白70的水平未见变化。此外，其他研究还发现，将人外周血淋巴细胞、血细胞、上皮胚胎干细胞暴露于低强度太赫兹波时，细胞附着、形态、增殖或分化等方面均未见显著差异^[30-32]。

四、太赫兹波生物学效应的作用机制

太赫兹波辐射对生物影响的作用机制尚不明确，研究认为其可能主要通过影响基因和蛋白表达、造成染色体畸变以及DNA损伤与修复等实现调控的。

1.太赫兹波辐射对基因和蛋白的影响：基因是生物体遗传与变异的基本功能单位，决定或影响着所有生命活动；而蛋白是细胞和组织的结构基础，也是生命体中重要的功能成分。近年来的研究表明，太赫兹波可通过调控基因和蛋白表达，影响不同组织来源细胞的结构和功能。

在调控基因表达的研究中，Titova等^{[23, 33]}将人皮肤组织暴露于0.2~2.5 THz中10 min，结果观察到表皮分化复合物(epidermal differentiation complex，EDC)表达升高，组蛋白H2AX磷酸化和多种细胞周期诱导肿瘤抑制蛋白，如P53、P21、P16、Ku70和早期生长反应因子1(early growth response1，EGR1)的表达增加，表明太赫兹波辐射可作用于皮肤组织多个基因表达，并导致皮肤组织潜在的DNA损伤。Kim等^[24]研究了平均功率密度为0.32 mW/cm²、频率为2.5 THz、脉冲持续时间为310 fs和能量为0.26 nJ /脉冲的fs-THz对小鼠皮肤的伤口反应，通过基因组分析发现，TGF-β介导皮肤的损伤反应。此外，Alexandrov等^[34]在非热条件下对小鼠间充质干细胞(mouse mesenchymal stem cells，mMSC)进行连续波激光器(2.52 THz)暴露2 h和宽带(中心在10 THz)暴露2和9 h，研究发现，暴露后热休克蛋白如，热休克蛋白105(heat shock protein 105，HSP105)、热休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)和细胞色素P450还原酶(cytochrome P450 reductase，CPR)的表达未见改变，而某些基因如，脂联素、葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor, gamma，PPARG)却被激活。在后续的研究中以同样辐射条件对mMSCs进行照射^[35]，时间为2和12 h，结果发现，太赫兹波辐照可以导致细胞功能的变化，并与基因表达和分化状态密切相关。因此，根据以上研究可认为太赫兹波辐射具有非接触控制细胞基因表达的潜力。

在调控蛋白表达的研究中，Wilmink等^[25]使用太赫兹气体激光器(2.52 THz，84.8 mW/cm²，暴露时间80 min)在控温的条件下体外暴露人皮肤成纤维细胞，结果发现，当细胞温度升高3℃时，热休克蛋白和DNA损伤标记物的表达增加。然而，实验条件的巨大变化使得难以得出确定的结论。Koyama等^[36]将人角膜上皮(human corneal epithelial，HCE-T)细胞暴露于5 mW/cm²下的0.12 THz中24 h，结果发现，太赫兹波对HCE-T细胞中微核(micronucleus，MN)形成，形态或热休克蛋白如，热休克蛋白27(heat shock protein 27，Hsp27)、热休克蛋白70(heat shock protein 70，Hsp70)和热休克蛋白90 α(heat shock protein 90 Alpha，Hsp90 α)表达未见显著影响。相反，De Amicis等^[37]研究了太赫兹波对人类胎儿成纤维细胞的潜在基因毒性和细胞毒性，研究发现，太赫兹波暴露(0.1~0.15 THz)诱导MN的总数增加和肌动蛋白聚合的增加，这一结果支持了纺锤体蛋白的异常组装可导致染色体错合的假设。

大多数研究使用低强度太赫兹波发射体，但即使是低强度的太赫兹波电磁场也可能导致基因和蛋白水平的非热效应。

2.太赫兹波辐射对DNA和染色体的影响：由于核酸分子结构相关的振动和转动能量处于太赫兹波段，从而通过太赫兹波可分析核酸中的物理和化学过程。在应用电场所得到的电介质分散体向平衡状态恢复所需的时间取决于离子的有效迁移率，但通常在1 ms左右，远远超出了太赫兹波范围^[38]。因此，太赫兹波被认为可能不会直接引起DNA损伤。但是，近年来，也有太赫兹波辐射导致DNA和染色体损伤的研究报道。

有研究发现，太赫兹波对DNA和染色体未产生影响。Hintzsche等^[39]将人永生化角质形成细胞(human immortalized keratinocyte，HaCaT)和人真皮成纤维细胞(human dermal fibroblasts，HDF)暴露于功率密度为0.04~2 mW/cm²的不同功率强度下的0.106 THz中2、8和24 h，结果未观察到DNA链断裂或染色体损伤。与此同时，研究者将皮肤细胞暴露于两个特定频率即0.380和2.520 THz的太赫兹波，功率密度强度范围为0.03~0.9 mW/cm²，暴露时间2和8 h，同样未检测到染色体和DNA损伤，同时细胞增殖也未受到影响^[40]。Bogomazova等^[41]通过检测磷酸化组蛋白H2AX的存在观察太赫兹波辐射后的人胚胎干细胞DNA断裂情况，结果发现，太赫兹波辐射未见诱导γH2AX病灶或染色体畸变，也未观察到hESC的有丝分裂指数或形态变化。

另有研究表明，特定频率的太赫兹波可以影响DNA复制和染色体组装等，进而造成损伤。Bock等^[42]采用宽频谱(以10 THz为中心)太赫兹波辐射暴露9 h小鼠干细胞，结果表明，通过激活转录因子PPARG，太赫兹波辐射可加速细胞分化为脂肪表型，同时，该受体能够促进DNA与特定功能的基因结合。因此认为，太赫兹波辐射可成为细胞重编程的潜在工具。Alexandrov等^[18]采用单个经典的阻尼和驱动莫尔斯振荡器，存在的单色空间均匀外场和不均匀外场的情况下通过双链DNA(double-stranded DNA，dsDNA)的Peyrard-Bishop-Dauxois(PBD)模型进行分析并研究太赫兹波对双链DNA损伤作用，结果发现，线性不稳定导致动态二聚化，而真正的本地链分离需要阈值振幅机制。同时提出，特定的太赫兹波辐射暴露可能会引起DNA损伤，主要是太赫兹波共振影响dsDNA系统的动态稳定性，从而影响基因表达和DNA复制的复杂分子过程。此外，在染色体畸变方面，Korenstein-Ilan等^[43]采用连续波(continuous-wave，CW)0.1 THz(平均功率密度0.031 mW/cm²)暴露人淋巴细胞1、2和24 h，结果发现，太赫兹波辐射导致人淋巴细胞染色体畸变，并诱导基因损伤。Hintzsche等^[44]研究了太赫兹波辐射对人仓鼠杂交细胞的影响，将细胞暴露于具有0.043、0.43和4.3 mW/cm²的不同功率密度的0.106 THz辐射下0.5 h，结果发现，太赫兹波辐射影响有丝分裂后期和端粒期的染色单体分离。有丝分裂期间染色体的错合可导致数字染色体畸变，在细胞中产生非整倍体，这可能潜在地导致对人类的严重不良影响。因此，尚待确定太赫兹波辐射是否可产生非整倍体细胞。

五、展望

太赫兹科学融合了电子学和光子学的特点，成为了一门前沿的交叉学科。它的独特性质已向世人展示了诱人的应用前景。随着太赫兹波发射源和探测技术的进步，太赫兹在医学、安全、军事等各个领域得到迅速发展，并有望带来了革命性发展。尤其在生物医学研究领域，基于太赫兹波与生物大分子间的复杂的、未知的相互作用，探索太赫兹波辐射的生物效应、并探讨其作用机制，已经成为生命科学的重大新课题。然而，目前这方面的研究仍然比较缺乏，远远落后于应用研究的发展。

系统地认识太赫兹波辐射的生物效应和阐明其作用机制，对于揭示太赫兹波与生物大分子之间的相互作用，确定太赫兹波辐射的安全性和限值，完善和丰富太赫兹波在生物医学中的应用具有重要理论意义和现实价值。此外，加强太赫兹波在生物医学研究中所涉及到的各个领域的整合，如物理、医学、材料科学等，有利于推进太赫兹波的生物医学研究和应用，有助于开辟太赫兹波生物医学的崭新研发方向。

太赫兹波科学技术的出现，为生物医学的发展带来了不可估量的贡献，激发了人们对医学科学中新的盼望，太赫兹波生物医学研究将实现更大的突破。

利益冲突 本课题为中国博士后科学基金、内蒙古自治区科技计划项目。所有作者不存在任何利益冲突
作者贡献声明 伊如汉和王波负责论文撰写；彭瑞云和赵黎负责文章设计和修改