宫颈癌是女性最常见恶性肿瘤之一，85%宫颈癌出现在发展中国家^[1-2]。在我国，宫颈病变筛查还不健全，一些患者被确诊时多为局部晚期。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)指南，宫颈癌局部晚期患者标准治疗方案为外照射结合近距离后装放疗同步顺铂化疗^[3]。外照射联合单纯腔内治疗对早期宫颈癌患者有较好疗效，但对肿瘤体积较大、位置偏心、形态不一的局部晚期患者，上述方法存在局限性。据文献报道，上述患者可在腔内治疗基础上结合组织间插植，弥补单纯腔内治疗造成的靶区内剂量分布不均的缺陷^[4]。近年来，腔内联合组织间插植是近距离后装治疗的研究热点^[5-6]。

目前，三维后装治疗中主要有手动图形、逆向等优化方法。但是，欧洲放射治疗协会(GEC-ESTRO)和美国近距离治疗协会(ABS)对这些优化方法未做过特别推荐。在前列腺癌和传统宫颈癌近距离后装治疗中，逆向优化方法在靶区覆盖与器官保护方面被证明优于传统优化方法^[7-9]。本研究主要目的是比较3种近距离放疗计划优化方法的剂量学差异。

1.一般资料：回顾性选取福建省肿瘤医院2015年3月—2016年10月收治病理确诊的晚期宫颈癌患者20例，按照国际妇产科协会(FIGO)分期，鳞癌17例，腺癌3例，Ⅱ_A 2例，Ⅱ_B 6例，Ⅲ_B 8例，Ⅳ_A 1例，Ⅳ_B 3例。平均年龄52.3岁(36~63岁)。外照射剂量4 860 cGy/27次，外照射治疗15次后开始连续4周后装治疗，1次/周，每次处方剂量700 cGy，共4次。

2.施源器放置和CT扫描：1 h前排空小便，再膀胱灌注150~200 ml生理盐水，在后装操作室无菌下对患者局部麻醉，结合治疗中的CT/MRI及妇检情况，取代传统的三管治疗模式。本研究中，针对患者除放置宫腔管之外，还根据外照射后肿瘤残留情况进行组织间插植，使用针数3~6根，针长度为16~20 cm，直径3 mm。然后采用大孔径CT(荷兰飞利浦公司，型号Brilliance Big Bore)进行扫描，扫描层厚2 mm，范围为L3椎体下缘到坐骨结节下缘5 cm。CT图像传输至Oncentra 4.3计划系统(瑞典医科达公司)

3.计划设计：按照GEC-ESTRO的推荐，由主管医师完成CTV和危及器官(OARs)直肠、膀胱、小肠、乙状结肠的勾画。CTV主要包括肿瘤靶区及阴道上段和宫体中下段。20例患者根据不同优化方法，分别制定3种计划，分别为手动计划组、逆向1计划组和逆向2计划组。手动计划组采用手动图形优化，重建各管并在靶区范围内间隔确定驻留位置，然后选中Target Point优化类型，输入处方剂量，在图像三维方向上适当地拖动剂量线，最终达到临床要求。逆向1计划组是在原计划CT图像上采用逆向计划设计，以CTV为参考靶区，各管重建后点击计划系统逆向优化(IPSA)图标，在优化界面设置靶区表面最小剂量(一般为处方剂量)，危及器官的表面最大剂量(一般为处方剂量的50%~80%)等参数，进行数次优化后实现满意的剂量分布。而逆向2计划组是在逆向1计划组基础上，增加了CTV最大剂量限制，以期靶区和危及器官剂量分布达到临床要求情况下，减少高剂量区。IPSA逆向方法起源于加利福利亚大学，是通过迭代程序获得最小化目标函数，一般能在1 min内快速模拟退火，使功能函数找到最优解。

4.剂量学比较：3组计划的CTV处方剂量为700 cGy，要求90%的靶区体积接受处方剂量照射。危及器官的D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}接受剂量尽量低。统计靶区的V₂₀₀、V₁₅₀、V_100、 D₁₀₀、D₉₀和均一性指数(HI)，其中HI=(V₁₀₀-V₁₅₀)/V₁₀₀，以及危及器官的直肠、膀胱、乙状结肠的D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}参数。

5.统计学处理：数据采用x±s表示。使用SPSS 17.0统计软件进行分析，各项评价参数经正态性检验符合正态分布。采取单一样本t检验和两两配对t检验进行比较。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.CTV剂量：20例患者靶区CTV体积范围在23.57~129.69 cm³(中位数为62.17 cm³)，3组计划D₉₀均归一为处方剂量700 cGy，其平面剂量分布见图 1。CTV方面，手动计划组和2个逆向计划组的D₁₀₀参数的均值接近，差异无统计学意义(P>0.05)，但是2个逆向计划组的V₂₀₀、V₁₅₀、V₁₀₀、HI参数明显优于手动计划组，差异有统计学意义(t=-3.422~9.910，P < 0.05)。逆向1计划组的V₁₀₀和D₁₀₀优于逆向2计划组(t=7.238、5.032，P < 0.05)，其他参数差异无统计学意义(P>0.05)，见表 1。

图 1 3组计划的横断面剂量分布对比  A.手动计划组；B.逆向1计划组；C.逆向2计划组 注：蓝色为350 cGy，绿色为700 cGy，红色为1 400 cGy Figure 1 Comparison of transverse sectional dose distribution in three groups   A. MO group; B. IPSA1 group; C. IPSA2 group

表 1(Table 1)

表 1 3组20例患者计划的剂量学参数对比(cGy，x±s) Table 1 The dosimetric comparison of 20 patient plans in three groups (cGy, x±s) 参数 手动计划组 逆向1计划组 逆向2计划组 CTV   V200(%) 29.08±10.33 27.31 ± 9.81a 27.67±10.13 b   V150(%) 48.60±14.98 46.02±14.79a 46.58±14.50 b   V100(%) 75.53±21.28 74.88±21.10a 74.15±20.83 bc   D100 402.95±39.29 404.27±39.26a 397.58±41.40 c   D90 700 700 700   HI 0.36±0.06 0.38±0.08a 0.37±0.06 b 直肠   D0.1 cm3 557.08±130.52 504.83±104.75a 510.82±121.36 b   D1 cm3 447.03±96.08 417.38±87.57a 416.80±94.21 b   D2 cm3 400.66±88.00 377.31±83.59a 377.20±88.27 b 膀胱   D0.1 cm3 608.97±158.66 549.56±137.80a 549.20±132.42 b   D1 cm3 478.48±121.71 448.73±113.02a 446.26±110.21 b   D2 cm3 430.22±139.70 407.04±105.39a 402.94±103.65 b 乙状结肠   D0.1 cm3 385.83±170.70 350.39±136.01 348.92±140.86 b   D1 cm3 311.24±142.28 288.08±116.58 286.38±119.29 b   D2 cm3 276.33±129.72 259.45±108.39 253.50±113.27 b 注：手动计划组、逆向1计划组和逆向2计划组各80个计划，HI.均匀性指数。a与手动计划组比较，t=-3.422~8.945，P < 0.05；b与手动计划组比较，t=-2.956~9.910，P < 0.05；c与逆向1组比较，t=7.238、5.032，P < 0.05

表 1 3组20例患者计划的剂量学参数对比(cGy，x±s) Table 1 The dosimetric comparison of 20 patient plans in three groups (cGy, x±s)

2.OAR剂量：与手动计划组相比，2个逆向计划组中直肠、膀胱、乙状结肠的D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}和D_{2 cm³}明显降低(t=2.235~5.819，P < 0.05)，2个逆向计划组参数未见明显差异(P>0.05)，见表 1。

对于较早期的宫颈癌，单纯腔内治疗可以取得较好疗效，但对局部晚期的宫颈癌其方法效果不是很明显。这是因为局部晚期患者的肿瘤体积大，位置偏心，形态不规则，宫旁部位易受侵等，单纯的腔内治疗无法提供更好的剂量分布和危及器官保护。针对单纯组织间插植，Feder等^[10]于1978年报道了经会阴模板插植施源器，提高了剂量分布均一性，奠定了近代插植近距离施源器的基础。2015年Yoshida等^[11]利用MRI引导的插植治疗，证实插植治疗可更好覆盖靶区，但宫颈中心部分剂量低。另外，插植模板需要滞留在身体上一段时间，增加了患者不适感。针对以上方法存在的不足，2001年Kuipers等^[4]首次将腔内治疗和组织间插植技术联合起来，证实了治疗局部晚期宫颈癌的可行性。Kirisits等^[5]利用维也纳环形施源器进一步证实该技术在治疗晚期宫颈癌的优势。本研究中，未使用上述所言的特殊施源器和模板。另外，无论环形、乌德勒支等施源器还是施源器模板，它们只能朝同一方向共面插针，而本研究中除了放置宫腔管，插针时可以选择非共面方向，理论上，靶区能达到更好的覆盖和危及器官保护。

本研究目的是评价在腔内联合组织间插植技术中3种不同优化方法的剂量学差异，文中3个计划组参数均能达到临床需求，危及器官也得到较低受照剂量。为了更好地对比分析，本研究将各组参数D₉₀调整为处方剂量700 cGy。在CTV方面，手动计划组和2个逆向计划组的D₁₀₀参数差异不明显，但是，后两组计划的V₂₀₀、V₁₅₀、V₁₀₀、HI参数明显优于手动计划组，可见IPSA优化保证靶区覆盖的同时缩小了高剂量区域。另外，逆向1计划组的V₁₀₀和D₁₀₀优于逆向2计划组，且后者的V₂₀₀、V₁₅₀参数均未得到明显限制，考虑本研究在D_MAX参数设置上过于单一(D_max=7 000 cGy)。因此在今后工作中，每个患者可能需要个体化的设置此参数。在危及器官方面，与上述CTV比较中的一样。2个逆向计划组的各参数均明显优于手动计划组。与彭倩等^[12]和Yoshio等^[13]报道相比，本研究中靶区V₂₀₀、V₁₅₀、V₁₀₀，直肠、膀胱、乙状结肠的D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}和D_{2 cm³}等体积剂量参数更优。其原因可能是由于本研究插植针数较多，它可以调节更多的驻留位置和驻留时间，这是插植技术和IPSA优化方法相结合的优势。另外，本研究中并未具体统计3组计划的计划耗费时间，但总体来说，使用IPSA方法可以减少优化时间，提高工作效率。因为手动优化方法更多依赖于计划设计人员的实践经验，而IPSA则基于逆向模拟退火算法，这种方法是通过迭代程序获得最小化目标函数，它能在1 min内快速模拟退火使功能函数达到最优解。在临床实践中发现，如果首先进行IPSA优化，在此基础上进行手动优化，可能达到更满意的结果。

当然，对于IPSA来说，计划结果除了受优化条件限制外，还受施源器重建范围或驻留点运动范围的影响。而对于IPSA中的插植来说，针道路径选择的重要性要远高于剂量优化的重要性，一组好的针道路径及分布可以大量降低计划优化的难度；而一组不好的针道路径及分布能使计划无论如何优化都无法达到临床要求，可称为一次失败的治疗。而本研究中选取的20例患者，其优化结果提示并未出现上述情况，也说明了医生操作时针道路径及分布较为合理。

相对于其他方法，IPSA方法应用在腔内联合组织间插植中，无论靶区覆盖还是危及器官保护等方面优势均较为明显，但这种技术必须谨慎使用。一方面，因为相对于那些可以布置更多施源管的模板来说，该技术施源管数量受限制，每个施源管驻留时间会更长。所以，它比模板技术有更多的高剂量区域。有研究表明，如果V₁₀₀越大，则并发症将增加^[14]。另一方面，插植操作过程中会出现穿孔、出血等并发症，Thibault等^[15]和Kim等^[16]认为，这些并发症与插针轨迹有关。

综上所述，对于局部晚期宫颈癌患者，尤其体积较大、位置偏心、形态不一的情况，可使用腔内联合组织间插植技术。本研究中3种优化方法均能满足临床需求，但使用逆向优化方法保证了靶区剂量覆盖，同时明显减少了直肠、膀胱、乙状结肠的最大受量。