临床研究显示，增加术后放射治疗剂量(≥70 Gy)可提高患者无生化复发生存^[1-2]。自2013年开始，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐术后放射治疗最高剂量有升高趋势。2017年第2版推荐最高剂量为72 Gy。然而，增加放射治疗总剂量会延长治疗时间，增加治疗成本。而增加分次剂量有利于缩短治疗时间，提高治疗效率。且前列腺癌细胞具有较低的α/β值(1~3 Gy)^[3-4]，增加分次照射剂量有利于肿瘤的控制。中等分割放射治疗已经被NCCN推荐为前列腺癌根治性放射治疗的手段之一，研究显示与常规分割疗效相当，且不良反应没有明显增加^[5-6]。有关术后中等分割临床研究起步较晚、研究较少，结果不尽相同，尚未得到共识^[7-9]。至今，国内尚未开展类似研究。本研究对前列腺癌术后患者进行中等分割放射治疗，初步观察了患者的急性不良反应情况。

1.纳入标准：2017年2月至8月，在北京大学第一医院诊治的20例前列腺癌术后患者入组本研究。入组患者需满足以下条件之一：肿瘤突破包膜、精囊受累、淋巴结转移、切缘阳性、术后前列腺特异抗原(PSA)未降至0.2 ng/ml以下或PSA升高超过0.2 ng/ml。对于术后出现局部复发或寡转移(＜3个)的患者，在全身治疗基础上也接受了放射治疗。对于有淋巴结转移、局部复发、寡转移或Gleason评分：9~10分的患者建议联合内分泌治疗。研究获得了本院临床研究伦理委员会的批准。患者签署了知情同意书。

2.放射治疗：所有患者CT定位前需排空直肠并充盈膀胱，取平卧位，热塑膜固定。前列腺床临床靶区(CTV)的勾画参考北美放射肿瘤协作组(RTOG)前列腺癌术后勾画共识^[10]，并根据术后病理情况调整。CTV外扩5 mm为计划靶区(PTV)，直肠侧外扩3 mm。采用6 MV X射线进行容积调强放射治疗(VMAT)。前列腺床接受62.75 Gy/25次，2.51 Gy/次，盆腔45 Gy/25次，1.8 Gy/次。放射治疗期间，采用锥形束CT每日图像引导放射治疗(IGRT)，如果患者膀胱充盈不佳、直肠排空不全，治疗师或医师将要求患者重新充盈膀胱和排空直肠。

3.不良反应评价：放疗期间每周、疗后1个月，之后每3个月医师评价患者的不良反应。采用RTOG急性胃肠、泌尿不良反应评价标准；急性不良反应定义为放疗期间或放疗后90 d内出现的不良反应。由于RTOG泌尿系症状评价相对单一，本研究采用常见不良事件评价标准(CTCAE)4.0评价标准对患者尿失禁进行评价。生化进展定义为放疗后PSA从最低值升高>0.1 ng/ml或治疗后PSA升高^[11]。

4.统计学处理：本研究为初期探索性试验，主要终点是分析急性不良反应。连续变量如年龄、术前PSA、放射治疗前PSA、手术-放疗间隔等采取中位数(范围)表示，分类变量如Gleason评分、内分泌治疗、不量病理因素等采用例数(构成比)表示。不良反应发生率表示为发生终点事件个体数量占总样本量的百分比。

1.一般资料：入组患者中位年龄64岁(54~79岁)。中位随访时间7.5个月(3.9~8.9个月)。手术与放射治疗中位间隔6.9个月(2.5~66个月)。自确诊至手术切除的中位时间为1.3个月(0.3~8.7个月)，5例(25%)患者接受了盆腔淋巴结清扫术；4例(20%)接受了双侧闭孔淋巴结清扫术；11例(55%)接受了前列腺切除。19例(95%)患者具有不良病理因素(精囊受侵、突破包膜或切缘阳性)，3例患者发现盆腔淋巴结转移。手术与放射治疗的间隔中位时间为6.9个月(2.5~66个月)，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 研究对象的一般资料 Table 1 Patients characteristics 临床/病理特点 例数 构成比(%) 术前PSA(ng/ml)   ≥20   ＜20 12 8 60 40 放疗前PSA(ng/ml)   ≥0.2   ＜0.2 11 9 55 45 手术-放疗间隔时间(个月)   1~6   6~12 9 11 45 55 联合内分泌治疗 7 35 Gleason评分   3+4 3 15   4+3 10 50   8 1 5   9 6 30 特殊病理类型(神经内分泌分化、导管腺癌、印戒细胞癌) 3 15   突破包膜 6 20   精囊受侵 9 45   切缘阳性或近切缘 10 50   淋巴结转移 3 15 注: PSA.前列腺特异抗原

表 1 研究对象的一般资料 Table 1 Patients characteristics

2.急性不良反应：放射治疗期间，1例(5%)患者出现2级RTOG急性胃肠不良反应，2例(10%)患者出现2级RTOG急性泌尿不良反应，没有出现3级及以上不良。放射治疗前患者尿失禁程度0、1和2级分别为85%、10%和5%；放射治疗期间分别为10%、80%和10%；放射治疗后1个月和3个月均为90%、10%和0。没有患者出现3级尿失禁，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 20例前列腺癌术后患者放射治疗前、中、后尿失禁的发生情况 Table 2 Urinary incontinence prior to, during and after radiotherapy of 20 postoperative cases with prostate cancer 分级 放疗前 放疗中 放疗后1个月 放疗后3个月 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 0 17 85 2 10 18 90 18 90 1 2 10 16 80 2 10 2 10 2 1 5 2 10 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0

表 2 20例前列腺癌术后患者放射治疗前、中、后尿失禁的发生情况 Table 2 Urinary incontinence prior to, during and after radiotherapy of 20 postoperative cases with prostate cancer

前列腺癌术后辅助或挽救放射治疗改善了无生化复发生存，然而生化控制率仅50%左右^[12-14]，仍有提高的空间。考虑到前列腺癌细胞较低的α/β值^[3-4]，提高放射治疗分次剂量有可能是改善无生化复发生存的一个途径。

随机分组研究显示，根治性中等分割放射治疗与常规分割相比有相似的疗效和不良反应^[5-6]。中等分割使治疗时间明显缩短，NCCN指南推荐中等分割可以替代常规分割^[15]。然而，前列腺癌术后中等分割放射治疗研究起步较晚，没有随机分组研究，且各家报道结果不一。Kruser等^[7]报道，108例前列腺癌患者接受65 Gy/26次，2.5 Gy/次术后放射治疗，没有观察到≥3级的晚期泌尿不良反应。Macchia等^[16]研究显示，125例患者接受62.5 Gy/25次，2.5 Gy/次术后放射治疗，5年≥2级晚期泌尿不良反应仅7.3%。这与常规分割研究报道类似。从生物等效剂量(BED)上计算，膀胱尿道的α/β值约5 Gy^[17]，而前列腺癌细胞α/β值约1~3 Gy^[3]，当2.51 Gy/次×25次中等分割照射时，前列腺床2 Gy分次放射等效剂量(EQD₂)为71.9 Gy，而膀胱尿道EQD₂为67.3 Gy，理论上不增加膀胱尿道晚期不良反应。也有研究显示中等分割照射分割剂量跨度较大(2.35~2.9 Gy/次)增加了晚期不良反应，但没有分层分析分次剂量对不良反应的影响^[8]。

因此，前列腺癌术后中等分割放射治疗仍需要进一步研究。62.5 Gy/25次，2.5 Gy/次分割模式可能值得深入研究。本研究采用了类似的分割模式(62.75 Gy/25次，2.51 Gy/次)。

对比常规分割及其他中等分割研究文献，本研究结果显示没有明显增加患者急性胃肠、泌尿不良反应。EORTC 22911研究报道，≥2级急性胃肠、泌尿不良反应分别为23%、20.6%^[18]。Lewis等^[11]研究采用65 Gy/26次分割模式，≥2级急性胃肠、泌尿系统不良反应分别为3.6%、16.1%。Fersino等^[19]采用中位66 Gy/28~30次分割模式，≥2级急性胃肠、泌尿不良反应分别为8.8%、12.8%，与本研究结果相似。

前列腺癌术后影响患者生活质量最常见的并发症是尿失禁^[20]。因此，临床上推荐术后放射治疗时机是控尿恢复后，原则上不超过术后1年。本研究中手术与放射治疗的中位时间是6.9个月，放射治疗前85%的患者控尿恢复，放射治疗期间部分患者(10%)尿失禁一过性加重，放射治疗后1个月绝大部分患者(90%)尿控恢复至放射治疗前。

总之，与既往常规分割照射文献对比，2.51 Gy/次×25次中等分割照射模式没有增加急性胃肠、泌尿系统不良反应。近期随访结果显示，没有增加尿失禁风险。