放射治疗是食管癌的非手术治疗的主要手段。常规放疗的预后较差，5年生存率仅为8.3%~14.6%^[1]，而三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)的广泛应用不仅提高了靶区的适形性和剂量的均匀性，减少正常组织的辐射剂量，还提高了局控率和生存率。既往文献少有对3D-CRT和IMRT进行比较。目前，食管癌放疗研究的热点是照射范围、同期放化疗的作用、根治剂量等。本研究总结了373例食管癌患者三维技术放疗的生存情况，并对影响预后的因素进行分析。

1.临床资料：收集2008年1月到2016年5月期间常州市第二人民医院、江阴市人民医院、泰州市人民医院接受根治性放疗的373例食管鳞癌患者的临床资料。373例患者中男258例，女115例，其他资料见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 373例食管癌患者一般资料 Table 1 Characteristics of 373 esophageal cancer patients 临床参数 例数 构成比(%) 年龄   ＜60岁 60 16.1   ≥60岁 313 83.9 肿瘤部位   颈段 16 4.3   胸上段 87 23.3   胸中段 169 45.3   胸下段 101 27.1 T分期   T1+T2 110 29.5   T3 164 44.0   T4 99 26.5 N分期   N0 155 41.6   N1 188 50.4   N2 30 8.0 TNM分期   Ⅰ期 71 19.1   Ⅱ期 196 52.5   Ⅲ期 106 28.4 三维技术   适形放疗 231 61.9   调强放疗 142 38.1 放疗范围   IFI 249 66.8   ENI 124 33.2 放疗剂量   50~60 Gy 60 16.1   60~70 Gy 313 83.9 是否化疗   化疗 171 45.8   未化疗 202 54.2   注：T分期、N分期、TNM分期采用中国非手术食管癌临床分期标准[2]；IFI.累及野照射；ENI.选择性淋巴结引流区照射

表 1 373例食管癌患者一般资料 Table 1 Characteristics of 373 esophageal cancer patients

2.治疗方法：所有患者均采用三维技术放疗。累及野照射(IFI)范围包括原发灶上下放3~5 cm和转移淋巴结，选择性淋巴引流区照射(ENI)除可见病灶外还对第4版《肿瘤放射治疗学》^[3]规定的食管癌淋巴引流区进行预防性照射。淋巴结预防剂量45~50 Gy/23~25次，原发灶和转移淋巴结根治剂量50~70 Gy/25~35次，1.8~2.0 Gy/次，1次/d。171例患者做了以铂类、氟尿嘧啶或紫杉类为基础的化疗，其中诱导化疗46例，同步化疗120例，巩固化疗155例。

3.评价标准和随访：按国际抗癌联盟(UICC)疗效标准以食管X射线片评价食管原发灶疗效，按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)评估淋巴结转移灶疗效。治疗结束后2年内每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次，主要研究终点是总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率。

4.统计学处理：采用SPSS 19.0软件包进行统计分析，分类资料的关联性分析采用χ²检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率和无进展生存率，Logrank进行单因素预后分析，多因素分析采用Cox比例风险模型。检验水准α=0.05。

1.近期疗效：全组总有效率(完全缓解+部分缓解)为99.2%(370例)，其中完全缓解率75.1%(280例)，部分缓解率24.1%(90例)，无缓解率0.8%(3例)。不同性别、年龄(＜60岁或≥60岁)、肿瘤部位、三维放疗计划、放疗靶区、放疗剂量、肿瘤体积(以平均体积为56.6 cm³分为两组)以及是否化疗的近期有效率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；不同T分期、N分期、临床TNM分期患者局部控制率不同，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 373例不同临床特征食管癌患者的近期疗效情况 Table 2 Efficacy of 373 esophageal cancer patients with different clinical characteristics 项目 例数 CR PR NR P值a T分期 ＜0.001   T1+2 110 101 9 0   T3 164 116 47 1   T4 99 63 34 2 N分期 0.002   N0 155 123 32 0   N1 188 142 45 1   N2 30 15 13 2 TNM分期 ＜0.001   Ⅰ 71 70 1 0   Ⅱ 196 140 54 1   Ⅲ 106 70 35 2 三维计划 0.574   适形放疗 231 176 52 3   调强放疗 142 104 38 0 放疗靶区 0.804   IFI 249 188 59 2   ENI 124 92 31 1 放疗剂量(Gy) 0.235   ＜60 60 41 19 0   ≥60 313 239 71 3 GTV体积(cm3) 0.416   ＜56.6 181 139 41 1   ＞56.6 80 57 23 0 是否化疗 0.230   化疗 171 123 42 3   未化疗 202 157 42 3   注：CR.完全缓解；PR.部分缓解；NR.无缓解；IFI.累及野照射；ENI.选择性淋巴结引流区照射；GTV.大体肿瘤体积。aFisher精确概率法

表 2 373例不同临床特征食管癌患者的近期疗效情况 Table 2 Efficacy of 373 esophageal cancer patients with different clinical characteristics

2.生存分析：全组l、3、5年OS率分别为69.4%、33.7%、22.9%，中位OS为22.7个月(95%CI 18.6~25.4个月)；l、3、5年PFS率分别为63.8%、32.8%、22.4%，中位PFS为19.2个月(95%CI16.7~21.3个月)；l、3、5年局部控制(LC)率分别为78.8%、66.5 %、38.6 %，中位LC为32.2个月(95%CI27.1~37.3个月)。单因素分析显示，患者年龄、性别、肿瘤部位、不同三维技术、是否联合化疗、淋巴引流区是否预防照射、不同根治量对OS和PFS无影响(P＞0.05)；T分期、N分期、TNM分期和GTV体积是影响OS和PFS的因素(χ²=5.836~14.562，P＜0.05)，见表 3、4。Cox多因素分析显示，在调整了性别、年龄、是否化疗、放疗靶区、放疗剂量等因素后，N分期及肿瘤体积为影响OS和PFS的因素，见表 5，6。

表 3(Table 3)

表 3 373例食管癌患者生存率Logrank法单因素预后分析 Table 3 Univariate analysis of OS in 373 esophageal cancer patients using Logrank estimates 临床参数 例数 中位生存时间(月) 生存率(%) χ2值 P值 1年 3年 5年 T分期 13.879 0.001   T1+2 110 35.4 80.0 46.3 31.8   T3 164 20.2 68.3 31.5 22.9   T4 99 16.8 59.6 23.5 18.9 N分期 13.342 0.001   N0 155 27.3 78.7 40.1 30.7   N1 188 19.6 65.4 50.5 21.4   N2 30 12.3 46.7 20.7 0.0 TNM分期 11.771 0.003   Ⅰ 71 36.2 80.3 47.0 34.3   Ⅱ 196 21.3 71.1 33.6 24.8   Ⅲ 106 16.4 59.3 25.6 17.1 GTV体积(cm3) 6.684 0.010   ＜56.6 181 29.3 75.1 41.7 31.7   ＞56.6 80 16.8 60.0 34.2 23.3   注：OS.总生存；GTV.大体肿瘤体积

表 3 373例食管癌患者生存率Logrank法单因素预后分析 Table 3 Univariate analysis of OS in 373 esophageal cancer patients using Logrank estimates

表 4(Table 4)

表 4 373例食管癌患者无进展生存率Logrank法单因素预后分析 Table 4 Univariate analysis of PFS in 373 esophageal cancer patients using Logrank estimates 临床参数 例数 中位生存时间(月) 无进展生存率(%) χ2值 P值 1年 3年 5年 T分期 14.420 0.001   T1+2 110 27.8 78.2 45.2 26.7   T3 164 17.4 61.6 28.9 22.1   T4 99 11.6 47.5 22.4 19.3 N分期 14.526 0.001   N0 155 23.6 72.3 39.2 26.9   N1 188 17.8 60.0 30.1 21.1   N2 30 10.6 40.0 14.5 0.0 TNM分期 11.518 0.003   Ⅰ 71 28.1 78.9 42.3 25.6   Ⅱ 196 18.4 66.7 31.3 24.0   Ⅲ 106 11.3 48.6 20.9 16.0 GTV体积(cm3) 5.836 0.016   ＜56.6 181 23.4 70.0 38.8 22.6   ＞56.6 80 15.8 59.7 32.5 20.3   注：PFS.无进展生存；GTV.大体肿瘤体积

表 4 373例食管癌患者无进展生存率Logrank法单因素预后分析 Table 4 Univariate analysis of PFS in 373 esophageal cancer patients using Logrank estimates

表 5(Table 5)

表 5 373例食管癌患者生存率Cox法多因素预后分析 Table 5 Multivariate analysis of OS in 373 esophageal cancer patients using Cox estimates 因素 β值 标准误 Wald值 P值 T分期 0.143 0.162 0.782 0.377 N分期 0.335 0.145 5.345 0.021 TNM分期 0.247 0.183 1.819 0.177 GTV体积 0.310 0.092 11.316 0.001   注：OS.总生存；GTV.大体肿瘤体积

表 5 373例食管癌患者生存率Cox法多因素预后分析 Table 5 Multivariate analysis of OS in 373 esophageal cancer patients using Cox estimates

表 6(Table 6)

表 6 373例食管癌患者无进展生存率Cox法多因素预后分析 Table 6 Multivariate analysis of PFS in 373 esophageal cancer patients using Cox estimates 因素 β值 标准误 Wald值 P值 T分期 0.184 0.169 1.185 0.276 N分期 0.370 0.157 6.245 0.018 TNM分期 0.296 0.186 2.546 0.111 GTV体积 0.308 0.192 12.216 0.001   注：PFS.无进展生存；GTV.大体肿瘤体积

表 6 373例食管癌患者无进展生存率Cox法多因素预后分析 Table 6 Multivariate analysis of PFS in 373 esophageal cancer patients using Cox estimates

3.淋巴结转移患者的分层分析：按照部位不同，将食管癌区域淋巴结命名为锁骨上区、纵隔区和腹腔区3个区域。按照转移区域数的多少，将淋巴结转移患者分为单个区域转移、两个区域转移和3个区域转移，比较淋巴结转移区域数对生存的影响。本研究组有淋巴结转移患者共218例，其中单个区域转移患者188例，两个区域转移患者30例，没有3个区域转移的患者。单个淋巴结区转移患者生存曲线和无进展生存曲线均好于两个淋巴结区转移患者，差异有统计学意义(χ²=4.467、4.169，P＜0.05)，见图 1，2。

图 1 不同淋巴结转移区域数患者生存曲线比较 Figure 1 Comparison of OS curves of the numbers of lymph node metastasis area

图 2 不同淋巴结转移区域数患者无进展生存曲线比较 Figure 2 Comparison of PFS curves of the numbers of lymph node metastasis area

4.复发模式分析：IFI和ENI患者总复发率分别为20.9%(52/249)和21.8%(27/124)，两组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。IFI和ENI患者野外复发率分别为4.8%(12/249)和1.6%(2/124)，两组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

5.死因分析：全组共264例死亡，局部治疗失败78例(局部未控5例，复发67例，食管出血或穿孔6例)，转移76例(多发转移28例，肝转移21例，肺转移13例，区域外淋巴结转移11例，骨转移2例，脑转移1例)，局部失败并转移11例，内科疾病49例(全身衰竭19例，心血管疾病13例，肺部感染8例，糖尿病并发症3例，脑溢血3例，肾衰2例，肝炎1例)，不明原因50例。

放射治疗是局部晚期食管癌患者的主要治疗手段，但常规二维放疗5年生存率较低。肖泽芬等^[4]研究认为，食管癌常规放射治疗技术不能使肿瘤靶体积的剂量分布均匀且达不到理想的处方剂量；采用扩大照射野的方法来保全肿瘤的剂量，肺和脊髓的剂量不能保证在安全范围；3D-CRT放疗能保证肿瘤靶体积和正常组织均达理想剂量。文献报道，三维放疗技术与二维放疗技术比较，总生存率和局部控制率有了大幅度的提高^{[1, 5]}。本组患者5年生存率22.9%，与已有三维技术放疗报道结果类似，明显高于既往二维技术放疗^[6]。有报道显示，食管癌IMRT在靶区剂量覆盖、均匀性和正常组织受量方面均优于3D-CRT，但未显示生存优势^[7-8]。而王玉祥等^[9]研究认为，N₁期食管癌IMRT较3D-CRT有一定生存优势；Lin等^[10]报道，IMRT较3D-CRT提高了食管癌3、5年OS率(P＜0.01)。本研究认为，食管癌IMRT和3D-CRT的OS和PFS类似。单因素分析显示，不同T、N、TNM分期及不同肿瘤体积的患者预后不同；T、N和TNM分期越晚，预后越差；肿瘤超过中位体积56.6 cm³的患者预后明显较差。Cox多因素分析显示，N分期和肿瘤体积大小是食管癌非手术治疗的独立预后因素，与孔洁等^[5]报道一致。

食管癌放疗的研究热点有是否与化疗联合、淋巴引流区是否预防照射、最佳根治剂量等。RTOG 8501研究显示，食管癌同步放化疗5年生存率明显优于单纯放疗，治疗不良反应可耐受^[11]。美国国家综合癌症网(NCCN)指南也将同步放化疗推荐为食管癌非手术治疗的标准方案。王澜等^[12]研究认为，食管癌同期放化疗与单纯放疗相比总生存率、局部控制率无显著提高，但N₀期患者可能是明显获益人群。本研究中同期放化疗与单纯放疗患者OS率、PFS率差异无统计学意义，可能与本组患者化疗方案不统一、放化疗结合模式不一致有关。Li等^[13]认为，IFI照射和ENI照射的失败模式和总生存率相似，主张行IFI照射。Zhao等^[14]研究也认为，IFI照射治疗失败的主要原因是照射野内复发以及远处淋巴结和脏器转移，野外区域淋巴结转移率并不高，且IFI照射有较高的总生存率，主张原发灶上下放3 cm和阳性淋巴结为放疗靶区。祝淑钗等^[15]研究报道，ENI组的局部控制率较IFI显著提高，早期和胸中段食管癌患者行ENI照射局部控制及生存均能获益。本研究中IFI和ENI患者野外复发率分别为4.8%和1.6%，处于较低水平，主张行IFI照射。RTOG 9405研究推荐50.4 Gy/28次作为食管癌同步放化疗中的放疗的标准根治剂量^[16]。中国《食管癌规范化诊治指南(试行)》推荐的同步放化疗时剂量为50~50.4 Gy/1.8~2 Gy/d，同时也指出单纯放疗国内习惯使用剂量为60~70 Gy/6~7周。本研究对50~60 Gy和60~70 Gy根治剂量的生存率和无进展生存率进行比较，差异均无统计学意义，显示超过60 Gy的放疗剂量患者无明显获益。

食管癌淋巴结转移的数目和区域是影响预后的重要因素，而对于淋巴结转移区域数对患者预后的影响，既往报道较少。李娟等^[17]报道，N₀期较N_1~2期患者预后好，进一步分层分析发现N₁和N₂期患者生存率相似，研究认为，对于非手术食管癌患者，临床N分期只分为N₀与N₁即可。本研究结果显示N分期越晚预后越差。两个淋巴结区域转移患者的生存曲线和无进展生存曲线均差于1个淋巴结区域转移者，提示患者淋巴结转移区域数与患者预后密切相关。

总之，采用三维技术放疗较二维技术食管癌患者预后明显提高。N分期和肿瘤体积是影响患者预后的独立因素，淋巴结照射区域数对患者预后有重要影响，不同三维技术(3D-CRT或IMRT)、是否联合化疗、不同根治量(50~60 Gy或60~70 Gy)对食管癌非手术治疗预后无明显影响。治疗失败的主要原因包括局部复发未控和远处转移，野外区域淋巴结转移率不高，包括原发灶上下放3~5 cm和转移淋巴结的IFI照射是可行的。