非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。许多患者因长期吸烟, 肺功能差, 或因年龄较大、功能状态(performance status，PS)评分差、全身重要脏器功能状态差、合并其他内科疾病, 不能耐受手术治疗^[1]。射波刀立体定向放疗(SBRT)采用实时图像引导系统以及呼吸追踪系统, 进行低分次、大剂量、动态照射，为早期NSCLC患者的治疗提供了一种新的方法^[2-3]。近年来已有报道表明，采用SBRT对早期NSCLC进行治疗后，完全缓解率可达33%~61%，局部控制率高达85%~98%，中位生存时间34~45个月，3年总生存率(OS)可达到48%~65%^[4]。

射波刀系统采用X射线管对肺部进行实时曝光成像，能够实时追踪肺内肿瘤的活动，并跟随患者呼吸进行调整，以减小对肺部的损伤^[5-6]。本研究回顾性分析了天津医科大学肿瘤医院射波刀中心264例早期非小细胞肺癌患者的放疗物理计划，为立体定向放疗时正常肺组织接受的放射性损伤提供参考。

1.临床资料：收集2011年1月至2013年12月天津医科大学肿瘤医院接受射波刀立体定向放疗的264例早期NSCLC患者。其中，男性166例，女性98例；中位年龄56.5(24~89)岁。182例患者有病理学诊断，其余82例患者拒绝或者不适于穿刺活检，以PET-CT检测结果作为诊断治疗依据。射波刀立体定向放疗给予患者4 200~6 000 cGy剂量(中位5 500 cGy)，62%~74%剂量线(中位69%)，3~7次分割(中位5次)完成。本研究经天津市医科大学肿瘤医院伦理委员会批准，已取得患者的知情同意并签署知情同意书。患者基本资料见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 264例早期NSCLC患者基本资料 Table 1 A total of 264 patients with early NSCLC patient basic information 项目 例数 病理诊断    鳞癌 65    腺癌 87    腺鳞癌 21    细支气管肺泡癌 9 PET-CT诊断 82 肿瘤位置    上肺 71    中肺 109    下肺 84 肿瘤体积(cm3)    上肺 17.6~209.1    中肺 24.1~275.8    下肺 20.9~188.4 注：NSCLC.非小细胞肺癌

表 1 264例早期NSCLC患者基本资料 Table 1 A total of 264 patients with early NSCLC patient basic information

2.CT定位、靶区勾画和计划设计：采用MED-TEC真空体垫进行固定，荷兰飞利浦16排CT-SIM定位机进行定位。扫描范围为全肺和肿瘤上下15 cm，扫描层厚为1.5 mm。CT图像进行三维重建后，临床医师在工作站进行肿瘤靶区(GTV)的勾画，若肿瘤位于上肺或中肺，计划靶区(PTV)为GTV在x轴及z轴外扩5 mm，在y轴外扩5 mm；若肿瘤位于下肺，则PTV为GTV在x轴及z轴外扩5 mm，在y轴外扩5~10 mm。医师进行肿瘤邻近危及器官(organs at risk，OAR)的勾画，包括双肺、气管、支气管树、脊髓、食管以及心脏等，其中肿瘤邻近胸壁者勾画相邻胸壁范围。射波刀MultiPlan计划系统采用逆向优化算法进行放射治疗计划的设计和优化，使得各计划95%体积的PTV获得临床处方剂量值。限制剂量参照肿瘤放射治疗协作组(RTOG)023号报告，即心脏平均剂量≤30 Gy，脊髓最大剂量＜45 Gy等。

3.评价指标：根据肿瘤体积(＜100、100~200、＞200 cm³)及在肺部的分布位置，对264例患者的放疗计划进行分类研究，并增加考虑对侧肺部受量的计划重新优化，计算出肺部所受照射超过剂量阈值(5~30 Gy)体积百分比的均值相比较。采用PTV区域剂量体积直方图(DVH)、剂量均匀指数(HI)、和同侧和对侧肺部接受照射的体积百分比V₅、V₁₀、V₂₀和V₃₀参数对物理计划进行评价^[7-8]。

4.统计学处理：数据符合正态分布，以x±s表示，采用SPSS 19.0软件分别对同侧、对侧肺组织的照射体积比和加入对侧肺部保护后，对侧肺组织和全肺组织优化前后的照射体积比进行统计学分析，并对后者行配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.不同位置和体积肿瘤的肺组织照射体积比：根据肿瘤体积的大小(＜100、100~200、＞200 cm³)和在肺部分布位置不同，对264例患者的放疗计划进行分类研究。贴近胸壁的肿瘤随肿瘤体积增大，同侧和对侧的肺组织的照射体积比V₅、V₁₀、V₂₀和V₃₀都增大。射波刀治疗贴近肺门的肿瘤对同侧、对侧肺组织的放射性损伤要明显高于贴近胸壁的肿瘤。不同位置和体积肿瘤的肺组织照射体积比见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 不同位置和体积肿瘤的肺组织照射体积比(%，x±s) Table 2 Lung volume ratio of tumor with different location and volume(%, x±s) 观察部位 肿瘤位置 体积(cm3) 例数 V5 V10 V20 V30 同侧肺组织 贴近胸壁 ＜100 43 15.21±3.12 9.94±2.13 5.66±1.17 2.14±0.89 100~200 65 27.41±4.87 16.03±3.13 5.98±1.20 2.94±1.03 ＞200 59 36.01±8.71 25.56±7.10 7.13±2.22 3.48±1.13 贴近肺门 ＜100 26 39.40±11.90 19.87±5.12 11.32±4.11 5.57±1.77 100~200 40 45.50±9.18 25.43±3.31 12.01±2.32 6.01±2.01 ＞200 31 51.60±14.99 29.06±8.12 12.03±2.11 6.67±1.79 对侧肺组织 贴近胸壁 ＜100 43 1.34±0.67 0.45±0.14 - - 100~200 65 3.04±1.27 0.97±0.23 - - ＞200 59 5.25±1.99 1.16±0.51 - - 贴近肺门 ＜100 26 1.48±0.34 0.91±0.12 - - 100~200 40 4.32±1.64 1.23±0.55 - - ＞200 31 9.97±2.44 3.11±1.54 0.45±0.08 - 注：“-”为无数据

表 2 不同位置和体积肿瘤的肺组织照射体积比(%，x±s) Table 2 Lung volume ratio of tumor with different location and volume(%, x±s)

2.对侧肺和全肺组织优化前后的照射体积比：对97例贴近肺门患者在已有治疗计划的基础上加入对侧肺部保护限制进行计划的重新优化设计。优化前的放疗计划对侧肺V₅、V₁₀与优化后比较，差异有统计学意义(t=2.44、4.81，P<0.05)。全肺V₅、V₁₀、V₂₀优化后与优化前相比，差异有统计学意义(t=3.53、3.17、2.99，P < 0.05)。优化放疗计划能够减小放射治疗对侧肺和全肺组织的损伤。加入对侧肺部保护限制后，对侧肺内部散射线明显降低，实现了保护正常肺部组织。放疗计划优化前后，对侧肺和全肺组织V₅、V₁₀、V₂₀见表 3所示，V₃₀优化前后均接近于零，差异无统计学意义(P>0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 对侧肺和全肺组织放疗计划优化前后的照射体积比(%，x±s) Table 3 Radiation volume ratio of contralateral and whole lung before and after radiotherapy plan optimization(%, x±s) 部位 物理计划 例数 V5 V10 V20 对侧肺组织 优化前 97 14.37±3.54 6.15±1.49 - 优化后 97 5.46±1.16a 2.29±0.16a - 全肺组织 优化前 97 9.79±1.63 7.63±1.22 4.13±0.89 优化后 97 5.01±0.84a 2.56±0.57a 1.15±0.47a 注：“-”为无数据。a与同一部位同一参数优化前相比，t=2.44、4.81、3.53、3.17、2.99，P < 0.05

表 3 对侧肺和全肺组织放疗计划优化前后的照射体积比(%，x±s) Table 3 Radiation volume ratio of contralateral and whole lung before and after radiotherapy plan optimization(%, x±s)

肺癌已经成为全球男性肿瘤患者死亡的第一因素，也在我国恶性肿瘤的发病率和死亡率中占据首位。随着医学影像和放射治疗技术的不断发展和进步，立体定向放射治疗已逐渐成为因合并其他内科疾病或拒绝手术的早期NSCLC患者的标准治疗手段。SBRT进行肺癌放疗时，已有研究表明辐射对肺部的损伤程度与超过耐受剂量(阈值)的受照体积之间具有密切的关系^[9-10]。超过20 Gy的肺部体积百分比(V₂₀)广泛应用于临床评价治疗计划。当V₂₀＜25%时，治疗计划可以接受；而当25%＜V₂₀＜37%时，需要通过改变照射野野、投照角度及采用多个非共面野等方法降低V₂₀；当V₂₀＞37%时，必须重新进行放射计划的设计。最新研究表明，与ARP相关的剂量学因素中, 除了经典的V₂₀、V₃₀和平均肺部剂量(mean lung dose，MLD)以外，V₅和V₁₀等低剂量体积指标也是预测ARP的重要因子^[11]。Onishi等^[12]回顾性分析87例具有手术指征但拒绝手术的射波刀患者，发现T₁、T₂的5年局部控制率分别为92%、73%，Ⅰ_A、Ⅰ_B的5年总生存率分别为72%、62%，仅1例患者出现2级放射性不良反应，该结果与外科手术类似。郭金栋等^[13]对30例病理诊断明确的Ⅰ+Ⅱ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者[其中T₁+T₂期(≤5 cm)28例, N₀+M₀期30例, T₃期侵犯胸壁2例，由于生理状况或医源性疾病而不能手术]，SBRT方式为50~70 Gy，10~11次分割，12~15 d完成, 结果显示，治疗后中位随访16个月, 随访率为100%, 其中随访满1、2年者分别为15、10例。完全缓解率为37%(11例), 部分缓解为53%(16例), 稳定率为3%(1例)。2年局部控制率为94%, 2年总生存率为84%, 2年疾病相关生存率为90%。2级放射性肺炎发生率为23% (7例), 无＞2级放射性肺炎发生, 无一患者发生胸痛。采用射波刀治疗可作为无手术适应证早期NSCLC患者的根治性标准治疗。

Matsuo等^[14]回顾性分析了74例，平均剂量48 Gy的原发性肺癌患者进行射波刀治疗后，放射性肺炎(RP)和剂量体积的关系。根据常见的不良事件标准(CTCAE)v3.0对RP进行分级。症状性RP被定义为2级或更差。使用以下剂量-体积指标：PTV体积(cm³)、平均肺剂量(Gy)和V₅、V₁₀、V₁₅、V₂₀、V₂₅、V₃₀、V₃₅和V₄₀。中位随访时间为31.4个月，15例(20.3%)观察到有症状性放射性肺炎，包括1例3级放射性肺炎患者。肺剂量体积指标的最优截断为V₂₅和V₂₀。这两个因素高度相关，V₂₅更显著。V₂₅＜4.2%的患者中有14.8%的病例出现有症状性RP，其余46.2%的病例发生率为1.9%(P＝0.019)。PTV体积是另一个重要因素。PTV<37.7 cm³, 放射性肺炎明显低于PTV≥37.7 cm³(11.1% vs. 34.5%，P＝0.020)。将患者分为3组(PTV<37.7 cm³患者，PTV≥37.7 cm³和V₂₅<4.2%，PTV≥37.7 cm³和V₂₅≥4.2%)，2级或以上的放射性肺炎发生率为11.1%、23.5%、50%(P＝0.013)。肺V₂₅和PTV体积是影响SBRT术后RP的重要因素。孙帅等^[15]对256例局部晚期NSCLC调强放疗分析表明，43例(16.7%)发生≥2级放射性肺损伤。出现放射性肺损伤时间距放疗开始时间为20~169 d(中位数64 d)。单因素分析显示，吸烟、肿瘤位置、双肺平均剂量、双肺V₅~ V₂₀与≥2级放射性肺损伤发生可疑相关(P＝0.108、0.106、0.030、0.049)，多因素分析结果显示，双肺平均剂量和双肺V₅~V₂₀与≥2级放射性肺损伤发生密切相关(P＝0.048)。局部晚期NSCLC受累野IMRT后双肺平均剂量和DVH中低剂量区体积可以初步预测症状性放射性肺损伤发生。Stauder等^[16}回顾性分析采用射波刀治疗的84例, 共88个肿瘤的肺非小细胞肺癌患者，根据美国国立癌症研究所(NCI)通用不良事件术语标准CTCAE V3.0对肺炎的发生率进行评估和分级。中位随访为15.8个月(2.5~28.6个月)，SBRT的中位年龄为71.8岁(23.8~87.8岁)。47个肿瘤位于肺部中央，41个肿瘤位于肺外周贴近胸壁。中央的肿瘤采用48 Gy/4次，外周的肿瘤为54 Gy/3次。在所有患者中，发生≥2级肺炎的发生率为12.5%，仅出现1例5级和2例3级放射性肺炎。射波刀治疗中央和外周型的非小细胞肺癌具有很好的耐受性。He等^[17}回顾分析67例Ⅰ期非小细胞肺癌患者接受射波刀立体定向放射治疗，并对其肿瘤体积和照射剂量进行分析。中位随访时间为26.4个月(7~48个月)。在单因素分析中，肿瘤大小、平均肺剂量、V_2.5、V₅、V₁₀、V₂₀、V₃₀、V₄₀和V₅₀与放射性肺炎相关(P<0.05)。在多变量Logistic回归分析中，V₁₀(P＝0.049)与症状性放射性肺炎显著相关。研究发现肿瘤大小、平均肺剂量和V_2.5至V₅₀与放射性肺炎相关的危险因素。V₁₀是最重要的因素，优化肺V₁₀可能降低有症状的放射性肺炎的风险。对于中央和外周Ⅰ期肺癌，在适当剂量的立体定向放射治疗后，2级及以上的放射性肺炎发生率较低。

由于患者在呼吸时会引起肺部扩张和收缩，从而改变肿瘤在其内部的相对位置，影响放射剂量在患者体内的分布。射波刀放疗单次辐射剂量较高，因此对正常肺组织容易带来一定的放射性损伤。在未考虑对侧肺照射剂量前，肺部受辐射量具有较高的V₅、V₁₀、V₂₀和V₃₀值。在进行NSCLC患者射波刀放疗计划设计时应当加入对侧肺的防护限制。通过对不同患者放疗计划优化设计，结果表明，在相同条件下，加入对侧肺剂量限制能够降低对侧肺内散射剂量，从而对正常肺部组织起到很好地保护作用。此外，肿瘤靶区在肺部的分布位置不同，下肺部的呼吸动度较上肺部明显大，这会导致该部位正常肺部组织接受照射较多，出现放射性肺炎的概率较大。因此，在进行射波刀放疗计划优化时，也应当充分考虑肺部不同位置处的肿瘤随呼吸运动治疗，带来的正常肺部组织损伤。