食管癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，发病率占第5位，死亡率占第4位^[1]。手术治疗是早期食管癌首选治疗方法，手术、放疗、化疗联合应用的综合治疗是局部中晚期食管癌的理想模式^[2-3]。而这些治疗建议所基于的临床试验大多将≥70岁的老年患者排除在外^[4]。老年患者的手术并发症及围手术期死亡率相对较高，研究表明，≥75岁的老年患者往往不建议手术治疗^[5]。大多老年患者因既往病史较多、脏器功能衰退、体力状况较差等原因往往难以接受手术治疗，而选择放±化疗作为其根治手段。大量文献显示，同步放化疗较单纯放疗提高了长期生存^[6-7]。RTOG8501研究结论发表之后，同步放化疗已被指南推荐为食管癌非手术治疗的标准方案^[8]。然而，RTOG8501研究中≥70岁的老年患者仅占23%，难以说明针对老年食管癌患者的放疗同时加用化疗能带来生存获益。本研究回顾比较了单纯放疗和同步放化疗治疗≥70岁的老年食管癌患者的不良反应、近期疗效和长期生存，以期对老年食管癌的放射治疗提供参考。

1.临床资料：回顾性收集2008年1月到2017年11月期间在苏州大学附属第一医院放疗科、江阴市人民医院放疗中心、泰州市人民医院肿瘤科和南京医科大学附属常州市第二人民医院放疗科4个医院收治的接受根治性放疗的≥70岁食管鳞癌患者479例，其中，单纯放疗组359例，同步放化疗组120例。入组标准：年龄≥70岁；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分系统体力状态(PS)评分≤2分；血常规、肝肾功能、心电图基本正常；无远处转移。排除标准：合并其他恶性肿瘤；有放疗禁忌证。两组部分临床资料不均衡，为提高研究结果准确性，运用倾向评分匹配法(PSM)对两组患者按1 :1进行匹配，协变量包括性别、年龄、T分期、N分期、TNM分期、PS评分、放疗剂量，是否预防照射等。匹配后两组患者均为102例，各基本资料比较差异无统计学意义，匹配前后基本资料对比列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 单纯放疗组和同步放化疗组老年食管癌患者倾向评分匹配前后临床基线资料比较(例) Table 1 The composition ratio of basic characteristic of elderly patients with esophageal cancer between radiotherapy alone and concurrent chemoradiotherapy 参数 匹配前 匹配后 单纯放疗组 同步放化疗组 P值 单纯放疗组 同步放化疗组 P值 性别 0.148 0.873   男 230 86 76 75   女 129 34 26 27 年龄(岁) ＜0.001 0.326   70~75 87 68 44 52   ＞75 272 52 58 50 T分期 0.456 0.376   T1 34 9 4 5   T2 142 56 36 44   T3 140 45 44 43   T4 43 10 18 10 N分期 0.679 0.412   N0 159 56 45 49   N1 160 54 52 44   N2 40 10 5 9 TNM分期 0.579 0.671   Ⅰ 95 37 25 30   Ⅱ 193 63 54 53   Ⅲ 71 20 23 19 PS评分 0.205 0.851   0 133 34 32 29   1 176 69 55 59   2 50 17 15 14 放疗剂量(Gy) 0.289 0.199   50~60 54 13 16 9   60~70 305 107 86 93 放疗范围 0.022 0.548   IFI 276 79 72 67   ENI 83 41 30 35 注：PS评分指美国东部肿瘤协作组体力状况评分；IFI.累及野照射；ENI.选择性淋巴结照射野

表 1 单纯放疗组和同步放化疗组老年食管癌患者倾向评分匹配前后临床基线资料比较(例) Table 1 The composition ratio of basic characteristic of elderly patients with esophageal cancer between radiotherapy alone and concurrent chemoradiotherapy

2.治疗方法：所有患者均进行根治性放疗，放疗方式均采用三维适形放射治疗或调强放射治疗。412例患者处方剂量60~70 Gy/30~35次，2.0 Gy/次，1次/d；67例患者因肺平均剂量(D_mean)或V₂₀较高而将根治处方剂量降低为50~60 Gy/25~30次，1.8~2.0 Gy/次，1次/d。124例患者进行了区域淋巴结预防照射，预防剂量45~50 Gy/23~25次。脊髓最大剂量＜45 Gy；单纯放疗肺D_mean＜15 Gy，肺V₂₀＜30%；同步放化疗肺D_mean＜13 Gy，肺V₂₀＜28%。120例患者放疗同时进行了同步化疗。其中，替吉奥单药39例，具体方案为替吉奥40 mg，早晚各1次口服，第1~14天。脂质体紫杉醇+顺铂方案21例，具体方案为脂质体紫杉醇135 mg/m²，第1天；顺铂20 mg/m²，第2~5天。脂质体紫杉醇+奈达铂方案41例，具体方案为脂质体紫杉醇135 mg/m²，第1天；奈达铂70 mg/m²，第2天。氟尿嘧啶+顺铂方案19例，具体方案为氟尿嘧啶500 mg/m²，第1~5天；顺铂20 mg/m²，第1~4天。均为21 d 1周期，同期化疗2周期，放疗结束后原方案巩固化疗1~3周期。

3.预后评价标准和随访：化疗和放疗不良反应评判分别采用世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物不良反应分级标准和北美放射肿瘤协作组(RTOG)放射性损伤分级标准。放疗结束后1个月评价近期疗效，按食管X射线片评价食管原发灶疗效，按实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)评估淋巴结转移灶疗效。治疗结束后2年内每3个月随访1次，2年后每6个月随访1次，末次随访时间为2018年6月30日。主要研究终点是总生存(OS)，次要研究终点治疗不良反应。

4.统计学处理：采用SPSS 24.0软件包进行统计分析，采用logistic回归模型构建PSM模型，采用1 :1以最小毗邻法对单纯放疗与同步放化疗两组一般资料进行匹配。分类资料的关联性分析采用χ²检验，采用Kaplan-Meier法计算生存率和无进展生存率，Log-rank进行单因素预后分析，多因素分析采用Cox比例风险模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.不良反应：患者放化疗反应主要表现为恶心、呕吐、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎。匹配后同步放化疗组骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎等严重(≥3级)不良反应发生率均高于单纯放疗组(χ²=28.318、4.722、4.701，P < 0.05，表 2)。全组共7例患者出现危及生命的食管穿孔或大出血，其中单纯放疗组5例，同步放化疗组2例；匹配后两组食管穿孔或大出血均为2例。

表 2(Table 2)

表 2 老年食管鳞癌患者匹配后单纯放疗组和同步放化疗组不良反应比较(例) Table 2 Toxicities of radiotherapy group and concurrent chemoradiotherapy group after PSM 组别 例数 骨髓抑制 放射性食管炎 放射性肺炎 ≤2级 ≥3级 ≤2级 ≥3级 ≤2级 ≥3级 单纯放疗组 102 96 6 95 7 97 5 同步放化疗组 102 65 37 85 17 88 14 χ2值 28.318 4.722 4.701 P值 ＜0.001 0.029 0.030

表 2 老年食管鳞癌患者匹配后单纯放疗组和同步放化疗组不良反应比较(例) Table 2 Toxicities of radiotherapy group and concurrent chemoradiotherapy group after PSM

2.近期疗效：全组完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)为64.5%和31.3%，总有效率(CR+PR)为97.8%。匹配后单纯放疗组和同步放化疗组CR率、PR率分别为55.9%、37.4%和67.6%、28.4%，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3.长期生存：全组患者1、3、5年OS率分别为77.1%、43.7%、27.5%，中位OS时间29.2个月(95%CI：24.4~33.9个月)。单纯放疗组和同步放化疗组1、3、5年OS率分别为76.7%、42.1%、25.3%和79.2%、49.0%、32.9%，两组比较差异有统计学意义(χ²=3.937，P＜0.05)。匹配后单纯放疗组和同步放化疗组患者生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。亚组分析显示，匹配后70~75岁同步放化疗组患者1、3、5年生存率高于单纯放疗组(χ²=4.749，P＜0.05)；两组≥75岁患者生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 3。同步放化疗组中不同化疗方案生存率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 匹配后单纯放疗组和同步放化疗组生存率比较 Table 3 The overall survival in patients with esophageal cancer between radiotherapy alone group and concurrent chemoradiation group after PSM 组别 例数 中位生存时间(月) 95%CI 生存率(%) χ2值 P值 1年 3年 5年 70~75岁患者 4.746 0.029   单纯放疗组 44 29.2 12.5~45.9 79.4 41.0 26.2   同步放化疗组 52 48.9 17.6~70.3 86.5 56.1 47.6 ≥75岁患者 0.340 0.560   单纯放疗组 58 26.2 16.7~35.8 76.0 39.7 19.8   同步放化疗组 50 21.2 13.3~29.0 71.9 31.9 20.5 合计 2.614 0.106   单纯放疗组 102 26.9 18.7~35.2 77.4 40.1 22.7   同步放化疗组 102 35.6 23.2~48.0 79.5 47.6 35.7

表 3 匹配后单纯放疗组和同步放化疗组生存率比较 Table 3 The overall survival in patients with esophageal cancer between radiotherapy alone group and concurrent chemoradiation group after PSM

4.预后因素分析：对匹配后的患者进行预后因素分析。单因素分析显示，影响老年食管癌预后的因素有患者年龄、T分期、N分期、临床分期、近期疗效、PS评分(χ²=6.714~42.900，P＜0.05)；而患者性别、放疗剂量、是否化疗与预后无关(P＞0.05)。Cox多因素分析显示，临床分期和近期疗效为独立的预后因素(χ²=5.007~9.181，P < 0.05)。

5.死亡分析：全组共279例死亡，局部治疗失败83例(局部未控8例，复发68例，食管穿孔或出血7例)，转移103例(多发转移42例，肝转移26例，肺转移22例，区域外淋巴结转移8例，骨转移3例，脑转移2例)，局部失败并转移10例，内科疾病48例(心脑血管疾病18例，全身衰竭16例，肺部感染11例，糖尿病并发症3例)，不明原因35例。匹配后患者118例死亡，单纯放疗组死亡69例，同步放化疗组死亡49例。单纯放疗组和同步放化疗组非肿瘤原因死亡的患者分别为19和22例，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。单纯放疗组、同步放化疗组≥75岁患者死亡分别为36例和28例，非肿瘤原因死亡分别为10和16例，两组比较差异有统计学意义(χ²=5.630，P＜0.05)。

随着我国进入老龄化社会，老年食管癌发病率越来越高。老年肿瘤患者具有治疗并发症多、PS评分低、治疗耐受性差等临床特点，个体化治疗方案的制定和实施显得尤为重要。本研究回顾性分析了≥70岁老年患者根治性放疗±化疗的治疗结果，所有病例均为拒绝手术、病期较晚失去手术机会或胸外科医生认为患者手术风险较大的患者。

本研究中，患者放化疗不良反应主要表现为恶心、呕吐、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等，同步放化疗患者严重(≥3级)骨髓抑制明显高于单纯放疗患者，与既往报道类似^[8-10]。对于同步放疗是否增加放射性食管炎和放射性肺炎发生率文献报道不一致，罗利民等^[9]报道，老年食管癌患者同步放化疗较单纯放疗未增加放射性食管炎的发生。徐涛等^[10]研究认为，老年食管癌患者放疗过程中加用替吉奥同步化疗增加了放射性食管炎的发生率，但未增加放射性肺炎发生。本研究中，同步放化疗组患者≥3级放射性食管炎和肺炎发生率均高于单纯放疗组。

既往临床研究大多认为老年食管癌患者同步放化疗可较单纯放疗提高有效率和生存率^[10-13]，但缺乏大样本随机对照研究。本研究中，同步放化疗组患者OS好于单纯放疗组，然而，未经匹配的同步放化疗患者年龄相对较轻，70~75岁年龄段患者占56.7%，而单纯放疗组年龄相对较大，70~75岁年龄段患者仅占24.2%，两组患者年龄基线没有可比性。年龄越大的患者预期寿命较短，发生非肿瘤原因死亡的可能性较大，本研究也同样显示，超过75岁的患者生存差于70~75岁患者。匹配后同步放化疗组患者OS跟单纯放疗组无明显差异。匹配后患者进行亚组分析，结果显示，70~75岁年龄段同步放化疗组患者OS好于单纯放疗组患者；对≥75岁患者进行分析，结果显示两组OS无明显差异。本研究认为，并非所有≥70岁的老年食管癌患者同步放化疗均能带来生存获益，获益人群主要集中在70~75岁年龄段。

本研究中，患者年龄、T分期、N分期、临床分期、近期疗效、PS评分等对患者预后有影响。Cox多因素分析显示，临床分期和近期疗效为独立的预后因素，T分期、N分期、TNM分期和近期疗效为独立预后因素。大量文献显示，临床分期是老年食管癌患者的独立预后因素，分期越早预后越好^{[4, 14-15]}，与本研究一致。本研究显示，近期疗效是老年食管癌患者放疗的独立预后因素，与Yin等^[2]报道一致。匹配后患者死因分析显示，单纯放疗组和同步放化疗组非肿瘤原因死亡率无明显差异，但针对≥75岁患者，同步放化疗组非肿瘤原因死亡患者高于单纯放疗组。

总之，同步放化疗较单纯放疗可提高70~75岁老年食管癌的远期生存，同时治疗不良反应相应增加，但不能提高75岁以上老年患者的长期生存，且可能增加了非肿瘤死亡风险。临床分期和近期疗效为独立预后因素。本研究为回顾性分析，可能对结果产生一定影响，研究结论需随机对照研究进一步证实。