放射治疗已经有100多年的历史，肿瘤治疗主要包括三大手段：外科、放疗、化疗。根据世界卫生组织统计，肿瘤患者中有70%需要借助放疗达到根治、姑息或者术前、术后综合治疗目的。2005年国外报道手术对肿瘤治愈贡献49%，放射治疗40%，而化学治疗只有11%^[1]。历经常规放疗、三维适形和调强放疗，到立体定向消融放疗(stereotactic ablation radiosurgery, SABR)，放疗进入精准、高效时代，对传统的放射生物学理论提出挑战，迫切需要建立新的放射生物学体系。

1921年Fürst^[2]提出常规放射治疗模式，即1.8~2.0 Gy/次，5 d/周，总剂量60~70 Gy/6~7周，这种治疗模式在上皮源性肿瘤如鼻咽癌、喉癌、皮肤癌等鳞癌的治疗中取得巨大成功，奠定了常规放疗在肿瘤治疗领域的地位和基础。但是由于肿瘤组织学类型、病理学类型、分化程度和临床生物学行为千差万别，使用相同分割照射模式、相同照射剂量和相同照射周期，显然缺乏个体化和针对性，结果在肺腺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌和软组织肉瘤治疗领域疗效难以达到预期效果，常规放射治疗基本处于术前、术后辅助和姑息治疗地位。

常规分割照射后决定正常组织和肿瘤组织对射线反应的因素包括4个方面，构成常规放射生物学理论基石：细胞损伤后再修复(Repair)，细胞周期再分布(Redistribution)，乏氧细胞再氧合(Reoxygen)和细胞再群体化(Repopulation)，简称4R理论^[3]。其中肿瘤细胞损伤后再修复和再群体化是抗拒射线作用，增加了放射治疗抗击肿瘤细胞的难度，而肿瘤乏氧细胞再氧合和细胞周期再分布是增加肿瘤细胞对放射的敏感性，使肿瘤细胞对射线作用更加敏感，有利于射线对肿瘤细胞的杀伤。

1951年Leksell^[4-5]提出立体定向放射外科概念(stereotactic radiosurgery，SRS)，这是世界上首次提出立体定向放疗即可达到类似外科手术的效果，主要适用于颅内肿瘤。1959年Takahashi^[6]提出原体照射概念，即三维适形放疗(3D-conformal radiotherapy，3D-CRT)。2001年带有影像引导和聚焦照射两大技术特点的新型放射外科系统-射波刀(Cyberknife)问世^[7]。1993年Mackie等^[8]设计出第1代螺旋断层扫描放疗系统(Tomotherapy，Tomo)。2012年MRI引导γ刀(View-ray)投入使用^[9]。2017年MRI-加速器(MRI-Linac)进入临床^[10]。影像引导技术历经超声、CT锥形束CT(CBCT)，目前已进入MRI引导时代。由于放射治疗技术的进步，放射治疗模式和疗效发生了根本性变革，新的技术催生新的剂量分割模式和新的放射生物学理论。

SRS定义为分割次数1~2次，总剂量15~25 Gy，颅内转移癌局部控制率高^[4]。2002年Timmerman等^[11]提出立体定向体部放疗(SBRT)概念，分次1~5次，8~30 Gy/次，总剂量60~70 Gy。2004年提出立体定向脊柱放疗(stereotactic spine radiosurgery，SSRS)概念，主要应用于脊柱肿瘤，定义每次或者隔日1次照射，照射次数1~5次，每次8~30 Gy^[12]。SSRS时特别强调隔日照射概念，给正常组织损伤修复提供足够时间。这一概念对于中心型肺癌、肝门胆管癌等靶区毗邻危及器官时也适用。2010年Lo等^[13]提出SABR的概念，主要适用于体部实体肿瘤治疗。因此，SABR/SBRT包括了SRS和SSRS技术，其中SRS是特例。但是，由于γ刀、加速器、射波刀、Tomo和质子计划靶体积(planning target volume，PTV)均不一致，导致临床疗效和不良反应比较差别较大，因此，建立统一分类标准和评估体系十分关键。基于以上设备和技术的进步，初步提出将SABR分为：G-SABR(Gamma-knife-SABR)、L-SABR(Linear-accelerator-SABR)、C-SABR(Cyberknife-SABR)、T-SABR(Tomo-SABR)、P-SABR(Proton-SABR)，这样分类既便于理解，也便于交流，更便于各种技术之间临床疗效和不良反应的比较。SABR技术归纳起来有4个特点：聚焦照射、影像引导、大剂量、短疗程，主要适用人体并行器官。

1.聚焦照射技术：头部γ刀原理是利用206个⁶⁰Co放射源，通过限光筒聚焦射线到目标靶点，对肿瘤靶区实现大剂量、短疗程照射。3D-CRT技术是通过直线加速器旋转角度机架和多叶光栅技术，使射线聚焦照射到肿瘤，实现靶区剂量提升。之后由于计算机、机架旋转和动态多叶光栅同步化技术的进步，实现靶区内不同区域和危及器官之间差异性剂量照射，称之为剂量雕刻式(dose painting或dose sculpting)放疗，这一技术在前列腺癌和鼻咽癌治疗中取得显著的疗效^[14-15]。射波刀技术是利用机械臂旋转原理，在空间任何方向和角度上对肿瘤进行动态跟踪照射，实现了影像引导和聚焦照射技术于一体，达到外科切除式疗效。Tomo原理是将CT扫描成像技术与加速器照射技术整合在一起，通过旋转或静态调强设计将射线聚焦到肿瘤靶区，对靶区实现大剂量精确放疗^[8]。因此，外照射技术100年来的进步归纳起来主要集中在旋转聚焦和影像引导两个方面，放射治疗进入精准和外科消融时代。

2.影像引导技术：目前影像引导下放射治疗技术包括：CBCT、超声、交互X射线、CT和MRI等5大技术。直线加速器上图像引导主要是CBCT和CT技术，缺点是成像与治疗时间有间隔，无法同步进行。射波刀应用的是交互X射线成像技术，通过追踪肿瘤内标记物对肿瘤靶区适时跟踪、精确打击，缺点是器官位置比较深时金标看不清楚。超声主要应用于乳腺癌、前列腺癌外照射和近距离治疗，缺点是二维成像，精度欠佳。CT引导技术主要包括CT-on-Rail和Tomo两类，缺点是只能解决固定器官精确照射，而对于移动器官，尚没有很好的解决办法。MRI引导放射治疗目前刚进入临床，包括View-ray γ刀和ViewRay MRIdian加速器两类，优点：影像引导与适时跟踪照射同时进行，解决了长期困扰照射过程中靶区移动的难题，大大提高了照射精度，减少了正常组织的损伤，缺点是造价十分昂贵。

3.大剂量、短疗程：影像引导和聚焦照射两大技术进步，解决了长期困扰放射治疗的物理技术难题，做到了打得准和打得狠，治疗精度大大提高。临床早期肺癌、肝癌、胰腺癌、肾癌和脊柱转移癌等过去认为放射抗拒的肿瘤，SABR后均取得了十分可喜的疗效^[16-20]。

4.器官分类：有学者根据人体器官功能元单位，将器官分为4类：串行器官、并行器官、串并联器官和混合器官。SABR技术主要适用于并行器官，如肺、肝、胰腺、肾和前列腺癌等，这类器官也属于剂量容积器官，可以耐受很高的剂量照射^[21]。由于SABR具有消融毁损特点，克服了传统分割照射敏感与不敏感的难题，应加快和深入进行临床研究，明确这些器官的实际耐受体积-剂量限值和周围危及器官的点剂量耐受阈值，形成临床规范，便于SABR技术普及和推广。串行器官，如食管、胃和直肠等，目前认为不适合大分割照射。

常规放射治疗理论设定了分次和总剂量范围，分次剂量一般为1~6 Gy，总剂量60~70 Gy，在这个剂量区间肿瘤对射线敏感性差异较大。临床实际工作中，一般以常规分次照射达到95%以上肿瘤控制所需要剂量作为参考，将肿瘤分为：高度敏感性肿瘤，剂量25~35 Gy，如睾丸精源细胞瘤、肾母细胞瘤；中度敏感肿瘤，剂量50~70 Gy，如皮肤癌、鼻咽癌；低度敏感肿瘤，剂量70 Gy以上，如骨肉瘤、软组织肿瘤等^[22]。

射线作用肿瘤细胞后引起细胞损伤有3种形式：致死性损伤、亚致死性损伤和潜在致死性损伤^[23]。致死性损伤是指射线直接作用于DNA单、双链，引起断裂，导致细胞死亡。亚致死性损伤和潜在致死性损伤是因为射线作用力度不够，细胞经过一定时间调整或者外部环境帮助下，损伤修复，继续增殖，引起肿瘤复发和转移。细胞死亡形式主要包括增殖死亡和间期死亡两种。近年来随着基础研究进展，射线作用细胞后还有凋亡、自噬、坏死等死亡形式，不同照射剂量和不同组织细胞类型，对射线的反应有区别。以上细胞损伤均是射线直接作用的结果^[22]。

1.SABR与细胞损伤再修复：常规分割照射肿瘤细胞后，如果剂量不足以杀死肿瘤细胞，那么肿瘤细胞会发生再修复，是否发生再修复与照射剂量、剂量率和组织细胞类型有关。因此，由于以上因素导致肿瘤细胞在常规分割照射后，损伤发生再修复，继续增殖形成转移和复发，大大降低了照射对肿瘤细胞的杀伤效率。而进入SABR时代，单次大剂量照射，2~5次分割完成，肿瘤细胞大都发生了致死性损伤，进入死亡程序，因此，SABR照射条件下，肿瘤细胞损伤再修复时间和概率较低甚至为0^[23]。

2.SABR与肿瘤细胞再增殖：常规分割照射后，肿瘤细胞敏感时相很快进入死亡程序，导致肿瘤细胞群体发生不平衡和稳态破坏，静止期肿瘤细胞启动增殖程序，弥补因死亡细胞而导致的细胞群体不平衡。细胞再增殖是对射线作用的抗拒作用，导致肿瘤细胞对射线杀伤困难。再群体化取决于照射剂量和组织类型，分次照射过程中再增殖发生时间一般在照射后2~3周。进入SABR时代，分割照射一般在2~5次，也就是1周之内完成，肿瘤细胞尚没有时间通过增殖，实现再群体化。SABR后再群体化，已无法实现^[24]。

3. SABR与肿瘤细胞周期再分布：常规分割照射过程中，G₂/M期肿瘤细胞对射线敏感，率先进入死亡程序，细胞周期各时相平衡发生改变，G₀期肿瘤细胞加速增殖进入增殖周期弥补或者再平衡，因此，由于肿瘤细胞增殖速率提高，导致射线作用的敏感性大大增加，因此，细胞周期再分布是增敏效应，提高射线的杀伤能力。进入SABR时代，由于单次大剂量照射，如20 Gy以上，细胞周期各时相均完全阻滞，无论敏感或不敏感的肿瘤细胞均进入死亡程序，因此，细胞周期通过增殖，实现再分布已经没有可能^[25]。

4.SABR与肿瘤乏氧细胞再氧合：分次照射过程中，氧合细胞对射线敏感，敏感细胞很快被射线杀伤，而处于乏氧状态的肿瘤细胞将发生再氧合，因此，再氧合是增敏效应，提高射线对肿瘤的杀伤作用。进入SABR时代，由于单次大剂量照射，无论氧合还是乏氧细胞，均被射线杀死，所以，再氧合已没有机会^[26]。

常规放射治疗时代，由于分次照射剂量低、周期长，肿瘤细胞通过4R作用，无法被全部杀死，其中肿瘤细胞再群体化和再修复是抗拒射线作用。在常规分割和总剂量一定照射条件下，肿瘤细胞存在敏感与不敏感现象。而进入SABR时代，所有4R均增加了射线对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，肿瘤细胞没有敏感与不敏感之说，所有肿瘤细胞均由于大剂量照射而消融坏死。

2013年Brown等^[27]提出5R理论，在4R基础上，增加了肿瘤内在放射敏感性，包括组织学类型、分化程度等因素，但是5R理论在临床实际应用中并没有得到广泛认可。

传统放射治疗模式注意参考的是线性二次模式，即LQ模型。LQ模型由2部分构成，随着剂量提升，初始部分低剂量区间是线性关系，随着剂量增高，射线杀伤为剂量平方反比关系。α/β比值反映了组织细胞生物效应受分次照射剂量变化影响程度。早反应组织和肿瘤α/β比值较大(10 Gy左右)，晚反应组织的α/β比值较小(3 Gy左右)^[23]。

LQ模型的前提条件是照射过程中肿瘤细胞完全氧合，并且限定了分次照射剂量为1~6 Gy。8~10 Gy分割时，该模型不再适用^[28]。2004年Guerrero和Li^[29]建议对LQ模型进行修改。为了更好地描述高剂量区间放射生物学效应，通过增加常数对LQ模型进行完善，提出改进LQ(modifier LQ，MLQ)模型，该模型更加精确地反映了高剂量区间-效应关系。2008年Park等^[30]提出USC模型(universal survival curve，USC)，这一模型整合了LQ模型与多靶模型，兼顾了低剂量照射和高剂量照射效应，低剂量区间符合LQ模式，高剂量区间符合USC模型。该模型提出了拐点剂量概念(DT)，拐点剂量以下属于LQ模型，拐点剂量以上属于USC模型，这样既保留了传统LQ模型的地位，又兼顾了大剂量照射时放射生物学效应。2010年Wang等^[31]提出通用LQ模型(generalized LQ，gLQ)，这一模型包括了整个剂量范围。但是，这些模型在解释大剂量分割照射放射生物学效应时，均没有十分确切的与临床实际效应相吻合，因为这些模型均没有考虑因血管损伤引起的间接效应。

通过大量和临床研究，SABR除了直接对肿瘤细胞进行杀伤外，还有间接作用机制，包括血管内皮损伤、血管塌陷、闭塞和免疫功能激活。

1.血管内皮损伤：大剂量照射后(8~10 Gy)，可以引起血管内皮神经酰胺介导的细胞凋亡，内皮损伤后可以导致血小板聚集，引起血栓形成，进而引起血管官腔堵塞，肿瘤细胞因为缺氧导致坏死，进而增加抗肿瘤细胞作用^[32]。

2.血管损伤：研究发现大分割照射后，尤其10 Gy以上时，可以明显发生血管损伤，引起肿瘤内血管微环境乏氧和酸性化，引起肿瘤细胞间接死亡^[33]。

3.免疫激活效应：大剂量照射后，通过直接和间接效应消融式杀死肿瘤细胞，之后释放大量肿瘤坏死物抗原，激活和提升抗人体免疫反应^[25]。

现代放射治疗技术进步，已经完全进入外科式消融放射治疗时代。放射生物学理论需要更新。传统放射治疗时代是基于线性二次模式基础上的放射治疗模式，设定了分次剂量和总剂量范畴，在这样的剂量分割模式下，提出了肿瘤细胞的放射敏感性概念。当放射治疗进入大分割、短疗程时代，由于剂量足够达到消融治疗效果，肿瘤细胞已没有敏感与不敏感之说，完全可以通过大剂量照射达到毁损目的。SABR技术在并行器官、早期肿瘤效果尤其显著，开创无创伤或者微创伤治疗新时代，肿瘤治疗的同时兼顾器官功能保全成为可能。