2018, Vol. 38
放创复合伤(放射损伤复合创伤)是核事故以及核战争时所发生的主要伤类之一。前苏联切尔诺贝利核电站核事故时，大量放射性物质溢出，同时发生火灾，造成大量放创复合伤。在临床治疗中，如对恶性肿瘤同时或相继进行手术切除和放疗，也可能形成放创复合伤。放疗不仅引起皮肤组织的严重损害，发生红肿、脱皮，甚至溃疡，手术造成的伤口也会延迟愈合或组织破裂。
该类创伤最显著的特点是创面愈合显著延缓[1]。目前的研究表明，电离辐射延缓创面愈合的机制非常复杂，涵盖了创面修复过程的各个阶段。主要表现为创伤早期炎症反应削弱、渗出减少及成纤维细胞和上皮细胞等增殖减少，中后期生长因子活性和表达受抑或功能削弱、肉芽组织生机不良、胶原等细胞外基质合成受抑及重上皮化减慢[2-3]。因此，放射损伤影响创面愈合的机制及相应治疗措施的研究，一直是创伤医学和放射医学领域中的重要课题[2-4]。本文就放创复合伤创面难愈机制及现阶段大热的放创复合伤创面愈合救治方法进行综述。
一、放创复合伤创面难愈机制创伤愈合过程大致可分为3个相互区分而又联系的阶段：①炎症反应期，创伤后发生的炎症反应可以促进细菌和异体碎屑的清除，抵抗外源性病原体入侵。②增殖和纤维组织形成期，白细胞被巨噬细胞和成纤维细胞取代，巨噬细胞介导细胞移动和增殖使伤口愈合基质、血管内皮和上皮生成。③组织改建重塑期，包括多种细胞外基质沉积、降解和重塑等过程[5-6]。因此，创伤愈合是由多种细胞、细胞因子和细胞外基质协同作用的网络调控过程。电离辐射可以影响该过程中的多个环节，造成放创复合伤的创面难愈。
1.电离辐射导致细胞衰竭：电离辐射会导致细胞DNA链断裂，自由基释放，从而造成细胞损伤[7]。皮肤不同的细胞群对辐射损伤的反应程度和方式各不相同，其中敏感性最高的是快速分裂的表皮基底层细胞[8]。Franklin和Coultas[9]注意到，在辐射大鼠模型中上皮增生和真皮填充存在延迟，但表皮细胞再生时间是正常的。这表明虽然细胞增殖受到损害，但迁移受到的影响较小。放射复合创伤的伤口愈合依赖于角质形成细胞的增殖、移行并重新覆盖创面，此过程可同时起始于基底细胞和残存的毛囊上皮细胞等的分裂增殖。如果基底细胞和毛囊的可分裂上皮细胞等的增殖受损伤，表皮覆盖过程完全自受照射区周围细胞的分裂和移行开始，伤口愈合速度将大大减慢。
电离辐射对创伤局部成纤维细胞数量和功能也有影响。辐射后由于其增殖受抑和凋亡增加使得创伤局部成纤维细胞数量显著减少[10-11]，合成胶原能力也受损；使得肉芽组织的形成和成熟明显减缓，创伤愈合明显延迟[12]。辐射对成纤维细胞的功能也有影响，Rudolph等[13-14]发现辐射后的成纤维细胞复制能力降低，并造成了永久性损伤；而肌成纤维细胞收缩性下降也对伤口愈合也有不良影响[15-16]。
2.电离辐射影响细胞外基质含量：胶原、透明质酸、纤维连接蛋白等细胞外基质成分的沉积、降解和重塑是创伤愈合的一个重要环节。尽管成纤维细胞的总数和功能有所下降，但辐射对胶原合成的影响是矛盾的。与对照相比，受伤初期受辐射的伤口胶原蛋白含量减少、撕裂强度降低[12, 17]；然而，辐射两周至数年后，胶原蛋白的整体含量增加[12, 18-19]。在对人类成纤维细胞的研究中表明，这种失调的胶原蛋白表达是由一种调节胶原蛋白表达的转录因子β-链蛋白和其他组织重塑的基因介导的[20]。除了影响胶原合成之外，辐射还会导致胶原蛋白翻译后的修饰异常。Bernstein等[17]发现，尽管在辐射后两周时大鼠的胶原蛋白含量增加，但由于胶原交联的降解和缺陷增多，伤口强度降低了50%，伤口愈合延迟。而将正常同源的成纤维母细胞移植到受辐射过的伤口上后，伤口愈合正常[17, 21-22]。
细胞外基质的降解和重塑与基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)密切相关，MMPs在降低胶原蛋白中的作用也有大量的研究。Gu等[23]报道了辐射后MMP-1在成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞中表达量降低，研究发现，这与抑制细胞迁移和血管生成的细胞外基质过多有关。在伤口愈合的后期，基质金属蛋白酶MMP的高表达可能是肉芽组织形成延迟和重塑过程中一种愈合不良的机制。在辐射的伤口发现MMPs量增加，但相应金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)的量没有随着升高，调节的平衡被打破，影响了组织强度[24]。这个结果也得到了与层粘连蛋白-332相关研究的支持，这是一个由MMP2裂解，将移植的角化细胞定位到真皮上的基底膜蛋白。层粘连蛋白的沉积减少并行着MMP2的增加，可能导致细胞粘连的减弱及愈合伤口更加脆弱[25]。
3.电离辐射造成微血管损伤：电离辐射对血管内皮细胞也具有一定的损伤作用，这使得放射治疗常常伴有一定程度的血管功能异常，引起循环功能受损，这也是手术后进行放射治疗时发生术后并发症的主要原因。
微血管损伤和组织缺氧与辐射组织损伤的难愈机制有重要联系。但是其对皮肤的影响不如薄壁组织严重，对创伤难愈的影响也存在争议[13, 26]。微血管损伤在形态上的表现包括血管畸形，血流量减少，渗漏内皮，以及血管闭塞[26]。在大鼠创面模型中也观察到早期血管形成减少[12, 27]。
更严重的是，电离辐射还会增加血管的通透性，导致周围组织水肿，基底膜逐渐增厚。这将会减少气体和代谢物交换，改变细胞外环境，导致组织缺氧[26]。然而，也有一些研究发现这种缺氧是短暂的过程，而辐射损伤几周后氧水平会得到改善[28-29]。
也有人猜测低氧是慢性的，随着内皮细胞逐渐增厚导致闭塞性动脉内膜炎[30-31]。这将会产生更多的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，使血管持续高通透性，并刺激参与纤维化的关键细胞因子转化生长因子(transforming growth factor-β，TGF-β)[30]。TGF-β将抑制抗凝通路中的调节剂血栓调节蛋白，从而使狭窄、不规则的血管中的血小板聚集，增加了动脉内膜炎的可能[32]。TGF-β1的过量表达也被证明抑制了与新生血管形成有关的TGF-β受体Ⅲ。Wehrhan等[33]将TGF-β1抗体应用于辐照大鼠模型，结果发现受体表达增加以及毛细血管区域得到改善。
其他血管介质如血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、一氧化氮在辐射后短期和长期的变化也被研究者所注意[24, 33-34]。
4.电离辐射影响细胞因子和生长因子含量：细胞因子和生长因子在创伤愈合过程中具有重要作用，特别是TGF、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等生长因子与创伤愈合关系尤为密切。电离辐射可通过影响创伤局部细胞因子含量变化而使创伤愈合延迟。
促炎细胞因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、γ-干扰素(interferon γ，IFN-γ)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)和白细胞介素-6(interleukin-1，IL-6)在被辐射的皮肤中含量增加[35-36]。此外，TNF-α和IFN-γ除了在治疗炎症阶段的作用之外，还可以防止胶原蛋白沉积，从而降低伤口强度。从长期来看，促炎细胞因子上调表达激活了巨噬细胞和基质细胞产生TGF-β1，从而导致纤维化。
TGF-β1调控多种细胞反应，包括促进成纤维细胞和巨噬细胞的趋化作用。主要是通过PDGF促进成纤维细胞的增殖，并刺激细胞外基质的合成。TGF-β1通过减少MMPs和增加TIMPs来防止胶原分解[37]。
辐射后的伤口从愈合的早期阶段到暴露后的数年TGF-β1表达持续上调[35, 37-38]。研究表明，在辐射后的6个月至20年期间，Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和TGF-β1在患者活检中的持续高表达[38]。TGF-β1长期的上调可解释胶原蛋白和其他纤维化特征的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)成分的积累；如细胞粘合素C，一种持续存在于瘢痕组织中的细胞外膜蛋白[39]。
二、放创复合伤创面愈合的救治方法研究放创复合伤创面难愈机制的最终目的是为了治疗，以促进电离辐射所致难愈创伤的愈合。当同时受到创伤和放射损伤时，两方面损伤均互相加重，使得创伤愈合过程变得更为复杂，也给临床救治带来困难。随着组织工程、干细胞以及免疫调节等方面研究的不断深入，对于放创复合伤的治疗除使用一些药物外，有关干细胞移植、基因治疗和免疫治疗等新的治疗方法也颇受关注。近年来在这方面的研究也取得了一定的进展，我们系统总结了现阶段研究较多的救治方法。
1.干细胞治疗：细胞衰竭是辐射后组织受损伤口难愈的关键因素。一些研究也揭示了间充质、真皮成纤维细胞和脂肪干细胞对细胞损伤和细胞凋亡的恢复和预防作用。这些疗法的治疗机制因研究而异，大致包括干细胞的定位、终末分化和旁分泌效应。
间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)注射到辐照伤口后通过释放基质细胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)促进创面愈合，而当其与小肠黏膜下层水凝胶相结合时，伤口愈合效果显著增强[40]。而当受辐照的MSCs注入未辐照的伤口时，发现伤口愈合延迟[41]。Rodriguez-Menocal等[42]发现，全骨髓的治疗在血管生成和早期成纤维细胞迁移的过程中促进了伤口愈合和血管形成，这也提示了细胞在局部微环境与MSCs的协同作用。基于干细胞的放创复合伤治疗是一种很有发展潜力的治疗策略，但骨髓源性间充质干细胞的分离和获取仍具有难度，因此研究者发现了类似干细胞特性且更易获取的细胞，可以作为干细胞的自体来源用于放创复合伤的治疗。Dai等[43]发现，放创复合伤皮肤伤口的肉芽组织来源细胞对复合伤具有较高的抗辐射能力。
成纤维细胞注射到辐射伤口可以明显改善伤口撕裂强度[44]。Ferguson等[21]发现，在大鼠辐射模型中未经放射的自体真皮成纤维细胞进入伤口后，抗拉强度、弹性、断裂载荷和韧性都得到改善。Shi等[45]也发现，在大鼠辐射模型中全身注射真皮多能干细胞可以加速上皮化，增强创伤成纤维细胞和血管密度，促进了放创复合伤的造血恢复。自体脂肪干细胞(adipose derived stem cells，ASCs)定位于放创复合伤内皮细胞，可以加速创面愈合和促进血管生成，而这个过程很可能存在分化[46]。研究发现，自体ASCs通过联合血小板丰富血浆的治疗改善了伤口收缩率和再上皮化[47]，而自体ASCs通过上皮恢复，增加血管分布和淋巴细胞的募集加速了创面愈合，而这个过程自体ASCs未定位到上皮，提示可能是通过旁分泌效应起作用[48]。Riccobono等[49]则发现异体ASCs没有这个效果。也有研究表明，体外人真皮内皮细胞与人类的ASCs共同培养时，尽管辐射组织中细胞数量减少，但内皮细胞功能被保留，共培养组的生长因子和粘附分子受影响较小[50]。
2.凋亡和抗氧化治疗：有研究表明，前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)在辐射损伤后可防止细胞凋亡。Takikawa等[51]发现，大鼠局部PGE1减少了角质细胞的凋亡，改善了愈合延迟和急性放射性皮炎。然而这种保护作用在成纤维细胞中并不明显，这表明成纤维细胞介导的长期损伤可能会持续不变。其他研究者评估了抗氧化剂在缓解由ROS造成的长期、细胞损伤中的作用。在一项评估系统合成超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶类似物在辐射后大鼠皮肤中的作用的研究中，他们观察到伤口愈合情况改善，氧化应激指标下降，以及减少ROS的基因下调表达[52]。关于脂质体铜/锌SOD的临床试验显示，长期存在的由辐射导致的纤维化可以通过可触及的密度和皮肤纤维化组织的皮肤面积来测量[53]。值得注意的是，这种机制也与TGF-β1 mRNA表达和蛋白水平的降低有关，由此表明这种治疗的双重作用。
3.TGF-β1治疗：大量研究证明了TGF-β1在急性放射治疗中的伤口愈合的应用，但对其效果没有一致的结论。而TGF-β1与慢性纤维化的发病机制有关，两个关于动物的研究表明，当TGF-β1应用于辐照组织时，伤口的强度和存活率都有所提高[54-55]。其他研究显示伤口的强度没有改善[56-57]。由于这些研究关于辐射剂量、TGF-β1剂量和测量改善愈合的方法不同，在急性辐射环境后TGF-β1治疗的益处尚不清楚。
TGF-β1治疗与其他生长因子结合时可能对伤口愈合有协同效应。在辐射受损的伤口愈合模型中TGF-β1结合碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)可以促进伤口愈合，在急性期增加伤口的细胞结构和抗拉强度[58]。另一项研究表明，大鼠口服芦荟加速伤口收缩，成纤维细胞增殖，胶原沉积，通过增加TGF-β1和bFGF的血管再生[59]。
4.抗TGF-β1治疗：许多的研究已经应用了抗TGF-β1治疗方法，尝试停止持续的慢性纤维化特征化的创伤修复信号。在一项研究中，敲除一种重要的TGF-β1胞浆内信号传递介质Smad3的小鼠，表现出快速的上皮形成，炎症和伤疤减少，辐照伤口的断裂强度与野生型小鼠相比没有差异[60]。他们认为Smad3靶向治疗可以在不牺牲伤口的强度的情况下促进伤口愈合。
腹腔内注射一种Ⅰ型胶原蛋白抑制剂生物碱常山酮(halofuginone)，可以在体外阻断TGF-β1信号，与无辐射小鼠肢体相比，减少了辐射引起的纤维化和肢体挛缩[61]。在小鼠模型上的另一项研究显示真皮变薄，在不降低伤口强度的同时胶原沉积减少[62]。此外，使用组蛋白脱乙酰酶抑制剂抑制TNF、TGF-β1和TGF-β2，可以限制早期的皮肤变化和晚期的辐射纤维化[63]。
5.生长因子治疗：bFGF是一种血管生长因子，已被证实能促进辐射过后的组织内皮细胞增殖并增加手术伤口的血管生成[64-65]。Hom等[66]研究发现辐射前后静脉内给药bFGF，提高了皮瓣存活率，减少了辐射6周后引起的皮瓣内皮细胞的凋亡。与此相反，角质层内的bFGF并没有效果，这提示我们全身用药是必要的。也有研究发现，全身低剂量辐射加上局部bFGF和锌联合作用，可以显著加速皮肤伤口的愈合、组织重塑和新血管形成[67]。Kinoshita等[68]还发现，辐射后2周局部的bFGF应用于组织扩张，导致皮肤表皮增生，血管生成增加，稳定性增强。
粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)可以促进成纤维细胞增殖，加速创面愈合；辐照后G-CSF的增加则被认为是机体的自我防御反应[69]。Kiang等[70]研究发现，饥饿素能有效地减少造血死亡和脾细胞减少，加速伤口愈合；也是由于持续循环的G-CSF和角质细胞诱导因子(keratinocyte chemoattractant，KC)升高。目前，聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子(pegylated G-CSF，peg-G-CSF)也被用于治疗放射损伤[71]，提高了放创复合伤小鼠的存活率，减轻了造血障碍[72]。
PDGF可以从各种的细胞中产生，参与伤口愈合和刺激细胞分裂。Mustoe等[73]发现PDGF-BB二聚体应用于辐射皮肤的切口，增强了伤口撕裂强度，募集了巨噬细胞到伤口部位，增加了伤口细胞结构。Iervolino等[74]制作了一种血小板凝胶，富含PDGF和其他生长因子，所有治疗的病人都得到成功治疗，并报道说全面解决急性放射性皮炎。应该注意的是，使用生长因子治疗延迟伤口愈合应该谨慎使用，特别是在肿瘤后的环境中，因为这些因素有可能刺激肿瘤生长。事实上，食品和药物管理局已经限制了重组PDGF的使用，因为在接受治疗的患者中，癌症相关死亡的发生率更高。
6.细胞外基质治疗：生物基质已经被用来治疗各种各样的伤口。在对辐射大鼠伤口愈合的研究中，猪小肠黏膜下层被植入深部切除创口，提高了伤口愈合率，增加了组织学的细胞结构[75]。此外，一组在慢性辐射伤口患者中使用猪膀胱基质的病例显示在治疗后的3周内完全愈合伤口，且治疗后伤口持续9个月闭合[76]。
7.免疫调节：研究发现，免疫调节在促进创伤修复中具有重要作用，而目前通过整体免疫调节方面治疗放创复合伤的研究报道较少。Yoshida等[77]研究发现，表皮树突状T细胞(dendritic epidermal T cells，DETCs)的受体NKG2D与角质形成细胞NKG2D配基(H60c)结合后，能激活DETCs分泌促进创伤修复的多种细胞因子，在促进创伤愈合。Ma等[78]也发现大鼠为减少放创复合伤的急性损伤，机体免疫系统和神经系统同时且相互作用，表现出明显的调节作用。
三、展望综上所述，放创复合伤的创面难愈机制涵盖了创伤修复过程的各个阶段，究其根本原因则是电离辐射导致的细胞DNA链断裂，造成了受照部位细胞的损伤。因而对放创复合伤创面难愈机制的研究则主要从创面表皮基底层细胞和成纤维细胞的数量减少及分裂增殖受损、细胞外基质(如：胶原、透明质酸、纤维连接蛋白等)合成失调、微血管功能受损、细胞因子和生长因子含量变化这几个方面展开。研究者们对放创复合伤难愈机制和伤口愈合特点、规律进行了大量的研究，期望从中找出治疗放创复合伤的有效方法。目前，所报道的放创复合伤的救治方法主要有干细胞移植、凋亡和抗氧化治疗、TGF-β治疗、抗TGF-β治疗、生长因子治疗等。它们都是针对特定的难愈机制而形成的实验治疗方法，其中干细胞移植对电离辐射导致的细胞损伤和细胞凋亡有恢复和预防作用；而TGF-β治疗、抗TGF-β治疗、生长因子治疗主要是通过调节细胞因子和生长因子含量起到促进愈合的作用。放创复合伤由于同时受到创伤和放射损伤，两方面损伤相互影响，使得其愈合过程也更为复杂；在对放创复合伤的治疗上，既要考虑到全身因素的影响，又要注重局部用药治疗。这提示我们可以将整体治疗的免疫调节和局部靶向治疗相结合，进一步得到最佳的救治方案。就现阶段研究来看，免疫调节治疗的研究尚未深入；而许多针对特定难愈机制的靶向治疗方法还处于实验研究阶段，临床上的治疗效果还需要进一步验证，这强调了持续深入研究放射复合伤伤口愈合救治的重要性。而免疫调节和针对难愈机制的靶向治疗方法也为这一重要的临床和外科问题提供了潜在的解决方案。
利益冲突 全体作者无利益冲突，排名无争议，未因进行该研究而接受任何不正当的职务和财务利益作者贡献声明 冉永红、高继宁负责收集文献和撰写初稿；卢丙慧和贺莹娟修改和完善论文；粟永萍和郝玉徽负责拟定写作思路，指导论文撰写及定稿
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