鼻咽癌是一种具有独特生物学特性的头颈部肿瘤，其流行病学具有明显的地区聚集现象，以中国南方部分省份最为高发^[1]，河南省属于鼻咽癌非高发区。有研究认为，由于病理分型存在差异，因此高发区和非高发区鼻咽癌患者的疗效可能并不相同^[2-3]。初治鼻咽癌患者中70%以上为局部晚期，多项前瞻性临床研究已经确定了同期放化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的地位^[4-7]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南中推荐以顺铂为基础的同期放化疗作为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。但是有研究结果显示，与单纯放疗相比，以顺铂为主的同期放化疗相关的严重急性不良反应及死亡风险提高^[8]。奈达铂属于第2代铂类药物，抗癌机制与顺铂相同^[9]，但其所致恶心呕吐和肾不良反应均低于顺铂^[10]。最近，来自于鼻咽癌高发区的临床研究结果显示，与以顺铂为基础的同期放化疗组相比，以奈达铂为基础的同期放化疗组的2年各项生存率无明显差异，且3~4级恶心、呕吐等不良反应的发生率明显低于顺铂组^[11]。但是，对于鼻咽癌非高发区患者，关于以奈达铂为基础的同期放化疗疗效的研究鲜见报道。本研究通过配对分析比较奈达铂与顺铂同期化疗联合IMRT治疗局部晚期鼻咽癌的疗效，探讨奈达铂作为顺铂替代药物联合IMRT治疗非高发区局部晚期鼻咽癌的可能性。

1.研究对象：2014年1月—2016年7月在河南省肿瘤医院初治并经病理确诊为鼻咽癌的患者，入组标准：卡式(KPS)评分≥70；确诊时无远处转移，按照第7版国际抗癌联盟(UICC)分期为Ⅲ~Ⅳ_B期；均接受IMRT+同期化疗+辅助化疗，行同期及辅助化疗者疗程数均完成≥2程。

符合上述入组条件并使用奈达铂同期化疗及奈达铂+氟尿嘧啶辅助化疗的患者共62例，其他为使用顺铂化疗或联用靶向药物或接受诱导化疗的患者。以年龄和临床分期为配对因素进行个体化匹配，从其他患者中筛选出62例使用顺铂同期化疗及顺铂+氟尿嘧啶辅助化疗的患者，其中男性83例，女性41例。年龄22~72岁，中位年龄52岁。临床分期Ⅲ、Ⅳ_A、Ⅳ_B期分别为92、20、12例，全组患者临床特征分布列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 124例鼻咽癌患者不同治疗模式临床特征分布 Table 1 Clinical characteristics of 124 nasopharyngeal carcinoma patients treated by different modalities 临床特征 奈达铂组 顺铂组 χ2值 P值 年龄(岁) 2.084 0.149   ≤52 38 30   ＞52 24 32 性别 0.036 0.849   男 42 41   女 20 21 T分期 4.222 0.377   T1 6 2   T2 16 16   T3 32 34   T4 8 10 N分期 1.790 0.617   N0 4 5   N1 18 23   N2 30 28   N3 10 6 临床分期 ＜0.001 1.000   Ⅲ 46 46   ⅣA 10 10   ⅣB 6 6 WHO病理分级 1.260 0.533   Ⅰ 7 9   Ⅱ~Ⅲ 55 53 注：WHO.世界卫生组织

表 1 124例鼻咽癌患者不同治疗模式临床特征分布 Table 1 Clinical characteristics of 124 nasopharyngeal carcinoma patients treated by different modalities

2.放疗：全组病例均接受根治性IMRT。靶区及敏感器官具体勾画与调强适形放疗(IMRT)计划评价及确认方法按照2010鼻咽癌调强放疗靶区及剂量设计指引专家共识执行^[12]。给予鼻咽大体肿瘤体积(gross target volume of nasopharynx, GTV_nx)70 Gy，颈部淋巴结(gross target volume of neck node，GTV_nd)68~70 Gy，临床靶体积-1(clinical target volume, CTV1)60 Gy，CTV2 50~54 Gy，每周5次，共32~33次。

3.化学治疗：奈达铂组化疗方案为：同期化疗采用奈达铂100 mg/m²，中位疗程数为2个疗程(疗程数范围2~3个疗程，中位总剂量200 mg/m²)，辅助化疗采用奈达铂80 mg/m² d1+氟尿嘧啶750 mg/m² d1~4，中位疗程数为2个疗程(疗程数范围2~3个疗程)。顺铂组化疗方案为：同期化疗采用顺铂80 mg/m²，中位疗程数为2个疗程(疗程数范围2~3疗程，中位总剂量160 mg/m²)，辅助化疗采用顺铂75 mg/m² d1+氟尿嘧啶750 mg/m² d1~4，中位疗程数为2个疗程(疗程数范围2~3个疗程)。

4.评价标准：依据国际常见不良反应评价标准第3版(Commom Terminology Criteria for Adverse Events 3.0, CTCAE 3.0)评价不良反应，同期放化疗期间每周评价，辅助化疗期间每天评价。统计分析按照治疗期间不良反应的最大值评价。于放疗结束时、放疗结束后3个月依据临床症状、体格检查、鼻咽纤维镜及鼻咽+颈部MRI结果评价近期疗效，依据实体瘤评价标准1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1)标准进行疗效评价。

5.随访方法：于放疗结束时、放疗结束后3个月分别进行疗效评价，以后每3个月随访1次。每次随访包括体格检查、胸片或胸部CT、腹部B超、鼻咽纤维镜、鼻咽+颈部MRI、全身骨显像以及实验室检查。全组病例随访5~32个月，中位随访时间为26个月。随访率95.8%。

6.统计学处理：使用SPSS 24.0软件进行数据分析，对分组资料比较行χ²检验或Fisher精确检验，用Kaplan-Meier计算生存率，Log-rank检验进行组间比较；用Cox回归风险比模型计算风险比及进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.临床疗效：奈达铂组62例患者在放疗结束时，54例鼻咽病灶完全缓解(CR)，8例部分缓解(PR)。在颈部淋巴结阳性的55例患者中(不包括咽后淋巴结阳性)，48例颈部病灶CR。顺铂组62例患者在放疗结束时，53例鼻咽病灶CR，在颈部淋巴结阳性的54例患者中(不包括咽后淋巴结阳性)，46例颈部病灶CR。放疗后3个月复查，奈达铂组4例患者颈部淋巴结残留，顺铂组3例患者颈部淋巴结残留，随访半年以上所有病灶均自行消退。两组均无疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)患者。两组全部放疗结束时鼻咽及颈部病灶疗效差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组鼻咽癌患者放疗结束时疗效比较 Table 2 Comparison of therapeutic effects of two groups at the end of radiotherapy 组别 鼻咽 颈部淋巴结 发生数 率(%) 发生数 率(%) 奈达铂组   CR 54 87.1 48 87.3   PR 8 12.9 7 12.7 顺铂组   CR 53 85.5 46 85.2   PR 9 14.5 8 14.8 注：CR.完全缓解；PR.部分缓解。两组放疗结束时鼻咽及颈部病灶比较，P＞0.05

表 2 两组鼻咽癌患者放疗结束时疗效比较 Table 2 Comparison of therapeutic effects of two groups at the end of radiotherapy

全组124例患者2年总生存率(OS)、无局部复发生存率(LRFS)、无区域复发生存率(RRFS)、无远处转移生存率(DMFS)、无进展生存率(PFS)分别为90.7%、92.0%、96.2%、88.5%、81.5%。

奈达铂组与顺铂组相比，2年OS(89.9% vs. 91.1%)、LRFS(90.5% vs. 93.5%)、RRFS(96.4% vs. 96.0%)、DMFS(85.9% vs. 90.3%)差异均无统计学意义(P>0.05, 图 1)。

图 1 两组鼻咽癌患者2年的总生存率(A)、无局部复发生存率(B)、无区域复发生存率(C)和无远处转移生存率(D)曲线比较 Figure 1 Comparison of 2-year OS(A), LRFS(B), RRFS(C), DMFS(D) curves between the two groups

全组患者中，共有18例治疗后出现远处转移或局部区域复发。其中，远处转移9例，复发7例，复发伴远处转移2例。

2.不良反应：在整个治疗过程中，没有出现5级(死亡)不良反应。同期放化疗期间，奈达铂组最常见≥3级急性不良反应是黏膜反应、中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐。顺铂组最常见≥3级急性不良反应是呕吐、黏膜反应、中性粒细胞减少和白细胞减少。奈达铂组3~4级呕吐(χ²=14.319，P＜0.05)的发生率明显低于顺铂组，而3~4级白细胞减少、中性粒细胞减少、粘膜反应的发生率两组差异均无统计学意义。辅助化疗期间，奈达铂组最常见≥3级急性不良反应是中性粒细胞减少、白细胞减少、呕吐和血小板减少。顺铂组最常见≥3级急性不良反应是呕吐、中性粒细胞减少和白细胞减少。奈达铂组3~4级血小板减少的发生率明显高于顺铂组(P=0.007)，3~4级呕吐的发生率明显低于顺铂组(χ²=7.042，P < 0.05)。两组治疗期间急性不良反应比较示于表 3，4。

表 3(Table 3)

表 3 两组鼻咽癌患者同期放化疗期间急性不良反应发生率比较 Table 3 Comparison of incidence of acute adverse effects between two groups during concurrent chemoradiotherapy 组别 白细胞 中性粒细胞 血小板 血红蛋白 黏膜 口干 转氨酶 呕吐 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 奈达铂组   1~2级 28 45.2 24 38.7 11 17.7 48 77.5 28 45.2 43 69.3 10 16.1 44 71.0   3~4级 32 51.6 33 53.2 5 8.1 1 1.6 34 54.8 19 31.7 0 0 18 29.0 顺铂组   1~2级 36 58.1 33 53.2 14 22.6 37 59.7 30 48.4 46 74.2 8 12.9 23 37.1a   3~4级 22 35.5 23 37.1 2 3.2 2 3.2 32 51.6 16 25.8 0 0 39 62.9 注：与奈达铂组同级同指标比较，aχ2=14.319，P＜0.05

表 3 两组鼻咽癌患者同期放化疗期间急性不良反应发生率比较 Table 3 Comparison of incidence of acute adverse effects between two groups during concurrent chemoradiotherapy

表 4(Table 4)

表 4 两组鼻咽癌患者辅助化疗期间急性不良反应发生率比较 Table 4 Comparison of incidence of acute adverse effects between two groups during adjuvant chemotherapy 组别 白细胞 中性粒细胞 血小板 血红蛋白 转氨酶 呕吐 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 发生数 率(%) 奈达铂组   1~2级 26 41.9 25 40.3 1 1.6 15 24.2 6 9.7 40 64.5   3~4级 33 53.2 34 54.8 4 6.5 0 0 0 0 9 14.5 顺铂组   1~2级 32 51.6 32 51.6 8 12.9 42 59.7 2 3.2 36 58.1b   3~4级 24 38.7 25 40.3 0 0a 4 3.2 0 0 26 41.9 注：与奈达铂组同指标比较，aP=0.007(Fisher精确检验)，bχ2=7.042，P < 0.05

表 4 两组鼻咽癌患者辅助化疗期间急性不良反应发生率比较 Table 4 Comparison of incidence of acute adverse effects between two groups during adjuvant chemotherapy

鼻咽癌是一种具有独特生物学特性的头颈部肿瘤，其流行病学具有明显的地区聚集现象，以中国华南地区最为高发^[1]。河南省属于鼻咽癌非高发区，但即使处于非高发区，河南省鼻咽癌发病率仍高居头颈部恶性肿瘤的第2位^[13]。来自于非高发区的INT0099研究已证实同期放化疗联合辅助化疗可明显提高患者总生存率和无进展生存率^[14]。NCCN指南也推荐对于局部晚期鼻咽癌采用以顺铂为基础的同期放化疗联合辅助化疗的治疗方案。但是Zhang和Lipp^[8]的Meta分析结果显示，与单纯放疗相比，以顺铂为主的放化综合治疗相关的严重急性不良反应及死亡风险提高。奈达铂属于第2代铂类，其抗癌机制与顺铂相同，主要是与核苷反应生成核苷-铂复合物，以与顺铂同样的途径与DNA结合，抑制DNA复制，但其溶出度大约是顺铂的10倍，因此无需水化^[15]。Hartmann和Lipp^[10]的研究显示奈达铂所致恶心呕吐和肾的不良反应均低于顺铂。

最近的一项Ⅲ期随机对照临床研究比较了IMRT联合顺铂同期化疗与IMRT联合奈达铂同期化疗治疗Ⅱ~Ⅳ_B期鼻咽癌患者的疗效，结果显示，无论是意向治疗分析，还是符合方案治疗分析，两组2年PFS差异无统计学意义^[11]。邓琳等^[16]的研究也显示，奈达铂联合IMRT组与顺铂联合IMRT组2年的各项生存率差异均无统计学意义，但这两项研究均来自于鼻咽癌高发区。Zhang等^[17]对鼻咽癌高发区的研究显示，鼻咽癌高发区中病理分型为世界卫生组织(WHO)Ⅱ及Ⅲ型患者占到所有患者的99%以上，而HOⅠ型鼻咽癌所占比例明显低于非高发区。Ⅰ型鼻咽癌的生物学特性更接近于头颈部鳞癌，其放射敏感性低于WHOⅡ型和Ⅲ型^[2-3]。因此，高发区和非高发区鼻咽癌患者的疗效可能并不相同。本研究来自于鼻咽癌非高发区，病理分型为Ⅰ型患者共16例(12.9%)，其中奈达铂组7例(11.3%)，顺铂组9例(14.5%)。奈达铂组与顺铂组相比，2年OS、LRFS、RRFS、DMFS差异均无统计学意义。各项生存率均与来自于高发区的结果相似。考虑可能的原因是IMRT技术明显改善靶区剂量覆盖，提高肿瘤组织剂量^[18]，这可能使WHOⅠ型患者的预后得到明显改善；此外，本研究中病理分型为WHOⅠ型患者所占比例较少，WHOⅡ、Ⅲ型的患者仍占多数。

治疗的不良反应方面，Tang等^[11]研究显示，奈达铂组3~4级恶心、呕吐及厌食的发生率明显低于顺铂组；而3~4级血小板减少的发生率有高于顺铂组的趋势，但差异尚无统计学意义(6% vs. 2%，P=0.065)。邓琳等^[16]的研究也显示，奈达铂组白细胞、中性粒细胞及血小板下降的发生率明显高于顺铂组，而恶心、呕吐的发生率明显低于顺铂组。本研究结果也与之相似，在同期放化疗及辅助化疗期间，奈达铂组3~4级呕吐发生率均明显低于顺铂组。血液学不良反应方面，只有在辅助化疗期间，奈达铂组3~4级血小板下降的发生率明显高于顺铂组，但辅助化疗期间奈达铂组3~4级血小板下降的发生率也只有6.5%，且患者经重组人白细胞介素-11或血小板生成素等药物对症治疗后均可恢复正常并完成全部治疗疗程。

综上所述，根据本研究结果，对于非高发区局部晚期鼻咽癌患者，以奈达铂为基础的化疗联合IMRT期间3~4级呕吐的发生率明显低于顺铂组，虽然在辅助化疗期间，奈达铂组3~4级血小板下降的发生率明显高于顺铂组，但发生率较低且患者可耐受，生存分析显示奈达铂组2年各项生存率与顺铂组相似。因此，对于无法耐受顺铂化疗的患者，奈达铂或许有成为顺铂替代药物的潜力。但本研究为回顾性分析，难免存在偏倚，且随访时间较短，具体的结果尚待进一步的大规模随机对照临床研究加以证实。