2018, Vol. 38
2. 250117 济南, 山东大学附属山东省肿瘤医院放射物理技术科
2. Department of Radiation Physics, Shandong Cancer Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250117, China
乳腺癌是威胁女性生命健康的第二大恶性肿瘤[1]。放射治疗为乳腺癌患者带来长期生存收益的同时会增加放射性心脏损伤的风险。特别是左侧乳腺癌调强放射治疗中，包括左心室(left ventricle, LV)及左前降支(left anterior descending, LAD)的心前区域常受到高剂量的照射，发生严重的放射性心脏损伤[2-3]。目前计划设计时仅对整个心脏进行剂量约束，并不能保证LV及LAD的剂量是安全的，且有研究表明，心肌与LAD的放射敏感性不同，因此应给予LV和LAD个体化的剂量体积指标[4]。基于常规3D-CT进行LV及LAD剂量评估时，因未顾及呼吸和心跳的影响，从而存在较大的不确定性。本研究利用吸气屏气下的心电门控(electrocardiography gated, ECG-gated)4D-CT图像，消除了呼吸运动的影响，实现了心动周期内LV及LAD的动态可视，依此研究左侧乳腺癌调强放射治疗(IMRT)中心跳对左心室肌(left ventricular myocardial, mLV)及LAD剂量评估的影响。
资料与方法1.基本资料：选取15例女性患者平静吸气屏气状态下的ECG-gated 4D-CT扫描图像。扫描设备为SOMATOM Definition(德国西门子公司)。参照心动周期以5%间隔进行图像重建，重建0~95%共20个时相的图像。重建层厚0.75 mm，重建间隔0.5 mm。
2. LAD及mLV勾画：使用软件MIM Maestro 6.7.6(美国MIM软件公司)在ECG-gated 4D-CT 20个时相的横断面图像上分别勾画LAD，LAD分叉口(第一对角支分叉口、第二对角支分叉口、LAD末梢)及mLV。LAD勾画范围自左主干分叉口至心尖，mLV勾画范围自LV顶层面至心尖，以LAD作为LV与室间隔的分界。
3.放疗计划设计：将ECG-gated 4D-CT图像导入到Eclipse计划系统，基于每位患者0%时相的图像进行左侧乳腺癌IMRT计划设计，射线能量6 MV，总剂量50 Gy，分次25次。处方剂量包括90%的靶区体积，患侧肺V20＜30%，心脏平均剂量(Dmean)＜5 Gy，对侧乳腺最大剂量＜5 Gy。
4.图像配准：将每位患者5%~95%时相的图像与0%时相的图像刚性配准，并将在20个时相上勾画的LAD及mLV结构都叠加在0%时相的图像上。
5. mLV和LAD位移、体积形变及剂量体积指标的计算：选取0%时相LAD分叉口、mLV矩心坐标为基准分别计算各时相LAD及mLV在左右、头脚、腹背3个方向上的位移。统计不同时相mLV的体积，以0%时相的勾画作为参考，分别计算其他时相上mLV的相似性指数(dice similarity coefficient, DSC)：DSC=2|A∩B|/(|A|+|B|)，其中A为0%时相mLV的体积，B为5%~95%任意时相mLV的体积。分析和比较所有时相LAD及mLV的Dmean、V10、V20、V30及V40。本研究中将剂量体积指标的最大值与最小值的差值定义为相应的变化范围。
6.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行分析。数据符合正态分布，采用x±s的形式表示。分别对心动周期内mLV的体积和DSC差异，及mLV和LAD的剂量学差异行配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1. LAD及mLV的运动：mLV矩心在腹背方向上的位移显著大于左右及头脚方向。LAD 3个分叉口矩心在头脚方向上的位移大于左右及腹背方向，且近端分叉口在3个方向上的位移都大于LAD末梢的位移，这与mLV的运动规律显著不同。详见表 1。
|
表 1 mLV及LAD分叉口的位移(x±s) Table 1 The displacement of mLV and LAD bifurcation(x±s) |
2. mLV的体积及DSC：mLV体积最小平均为(48.80±10.58)cm3，最大平均为(61.24±16.70)cm3，二者相差平均达到(24.61±10.33)%，最高可达44.29%；而其DSC最小平均为0.32±0.09，最大平均为0.89±0.33, 二者相差平均达到(199.94±100.21)%，最高可达472.07%。mLV的体积与DSC在最小、最大值之间差异均有统计学意义(t=-6.585、-28.870, P < 0.05)，且mLV的DSC变化率大于其体积变化率，约为体积变化率的8倍。
3. mLV及LAD的Dmean：mLV的Dmean最小平均为(12.91±4.03)Gy，最大平均为(15.32±5.15)Gy，二者相差平均达到(18.74±9.32)%，最高可达41.95%；LAD的Dmean最小平均为(20.43±7.38)Gy，最大平均为(31.24±8.99)Gy，其变化率平均为(58.88±29.10)%，最高可达130.14%。mLV与LAD在最小、最大Dmean之间差异有统计学意义(t=-5.260、-9.758, P < 0.05)，且LAD的Dmean变化率显著大于mLV。
4. mLV及LAD剂量-体积指标：在一个完整的心动周期内，LAD的V10、V20、V30、V40差值显著大于mLV。mLV与LAD的V10、V20、V30、V40在最大、最小值之间差异均具有统计学意义(t=-8.810~-2.566, P < 0.05)。详见表 2，3。
|
|
表 2 左心室肌的剂量-体积指标(x±s) Table 2 The dose-volume parameters of mLV(x±s) |
|
|
表 3 左前降支的剂量-体积指标(x±s) Table 3 The dose-volume parameters of LAD(x±s) |
讨论
本研究利用平静吸气屏气状态下的ECG-gated 4D-CT图像可消除呼吸运动对心脏亚结构的影响，计算接受放疗的左侧乳腺癌患者在完整心动周期内左心室肌及左前降支各个时相的剂量体积指标，并量化心跳造成左心室肌及左前降支剂量评估指标的变化范围。临床数据表明，近10年来放射治疗降低了乳腺癌的死亡率和复发率，然而越来越多接受放疗的乳腺癌患者出现了与治疗相关的放射性心脏损伤[5-6]。研究表明，乳腺癌放疗中由于受到肿瘤位置偏侧化的影响，接受放疗的左侧乳腺癌患者其心脏剂量高于右侧乳腺癌患者[7]。
由于同时受呼吸和心跳的影响，心脏处于实时运动的状态，而目前少见在线联合应用心电门控及呼吸门控技术的报道。不同学者研究呼吸运动对乳腺癌放疗中心脏受量的影响，发现深吸气屏气及自主呼吸控制技术的应用，可以减少乳腺癌放疗中心脏的受量[8-9]。而关于量化心跳引起的LV及LAD动态剂量变化的研究报道较少。在计划设计时如果不考虑心跳运动的影响，基于静态3D-CT计划设计获得的靶区和危及器官的评估剂量与实际照射剂量会存在严重偏差，这是部分剂量体积指标预测放射性心脏损伤效能较低的主要原因。不同学者研究了心脏受照剂量与心脏患病风险的关系，研究结果差异显著[10]。Darby等[10]研究发现，乳腺癌放疗中冠状动脉损伤的发生风险与心脏平均剂量呈正相关；心脏平均剂量每增加1 Gy，放射性冠状动脉损伤风险增加7.4%。Little等[11]研究发现，良性疾病消化溃疡放疗中心脏平均剂量每增加1 Gy，缺血性心脏病风险增加10.2%。这些研究结果的差异可能与心脏运动造成的剂量评估不确定性有关。
本研究发现，心跳引起的mLV及LAD剂量体积指标变化显著。mLV的Dmean、V10、V20、V30、V40的最大最小差值可达23 Gy、33.88%、35.32%、37.72%、40.89%, LAD可达34.46 Gy、50.80%、54.19%、61.31%、66.15%。左前降支剂量评估指标较左心室肌变化显著，说明心跳对左前降支剂量评估的准确性影响更大。左心室肌是一个空心的半球体，心跳运动会导致其不规则的形态变化[12]。本研究发现，mLV的DSC平均变化率约为体积变化率的8倍，最高可达472.07%，表明mLV的形态变化是影响其剂量-体积指标显著变化的主要原因。左前降支是体积较小的管状结构，心跳引起的位移可显著改变其与照射野间的距离，这可能是影响其剂量评估指标准确性的主要原因。
本研究结果提示，基于静态计划设计获得的剂量体积评估指标在预测放射性心脏损伤具有很大的不确定性，这对心脏的保护是不利的。Bahig等[4]对比左侧乳腺癌放疗中心脏收缩及舒张末期LV及LAD剂量，研究发现受心跳运动的影响，左心室最大剂量变化率为24.19%，左前降支平均剂量变化率为53.49%。其中左前降支平均剂量变化幅度与本研究基本相当，而左心室的剂量变化则低于本研究，这与本研究以左心室肌而非左心室整体为研究对象有关。
本研究发现心跳引起的高剂量区剂量评估变化范围大于低剂量区，mLV的V40变化相差40.89%，V10变化相差33.88%，二者相差7.01%；LAD的V40变化相差66.15%，V10变化相差50.80%，二者相差15.35%。有研究表明，减少心脏高剂量的受照体积会减少放射性心脏损伤的发病率和死亡率[13]。因此，高剂量区的剂量体积评估指标的准确性更为重要。Tan等[14]研究发现左侧乳腺癌IMRT计划设计在保证靶区覆盖达到标准的前提下，LV及心前区作为附加危及器官与仅把心脏作为危及器官的计划相比，LV的V10及V20显著降低；心脏、心前区及LV的Dmean分别下降17.5%~21.5%、25.2%~29.8%和22.8%~29.8%。因此，左侧乳腺癌IMRT计划设计时LV应作为附加的危及器官参与剂量优化，这有利于心脏的保护，预防放射性心脏损伤的发生。
综上所述，左侧乳腺癌放疗中，心跳引起的mLV和LAD的位置、形态体积变化是影响其剂量动态变化的主要因素。因运动规律的差异，LV及LAD作为独立的危及器官，应给予个体化的剂量约束限值。
利益冲突 无作者贡献声明 李倩、佟颖负责实验的具体实施及论文书写；尹勇、巩贯忠提出研究思路并进行实验设计；魏鸿、程品晶参与了数据分析的工作
| [1] |
Ban KA, Godellas CV. Epidemiology of breast cancer[J]. Surg Oncol Clin N Am, 2014, 23(3): 409-422. DOI:10.1016/j.soc.2014.03.011 |
| [2] |
Castaneda SA, Strasser J. Updates in the treatment of breast cancer with radiotherapy[J]. Surg Oncol Clin N Am, 2017, 26(3): 371-382. DOI:10.1016/j.soc.2017.01.013 |
| [3] |
Taylor CW, Kirby AM. Cardiac side-effects from breast cancer radiotherapy[J]. Clin Oncol(R Coll Radiol), 2015, 27(11): 621-629. DOI:10.1016/j.clon.2015.06.007 |
| [4] |
Bahig H, de Guise J, Vu T, et al. In a heartbeat: an assessment of dynamic dose variation to cardiac structures using dual source computed tomography[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018, in press. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2018.01.049.
|
| [5] |
Shah C, Badiyan S, Berry S, et al. Cardiac dose sparing and avoidance techniques in breast cancer radiotherapy[J]. Radiother Oncol, 2014, 112(1): 9-16. DOI:10.1016/j.radonc.2014.04.009 |
| [6] |
RAP T, Vliegenthart R, Schoepf UJ, et al. Coronary artery calcium in breast cancer survivors after radiation therapy[J]. Int J Cardiovasc Imaging, 2017, 33(9): 1425-1431. DOI:10.1007/s10554-017-1119-x |
| [7] |
Wollschläger D, Karle H, Stockinger M, et al. Radiation dose distribution in functional heart regions from tangential breast cancer radiotherapy[J]. Radiother Oncol, 2016, 119(1): 65-70. DOI:10.1016/j.radonc.2016.01.020 |
| [8] |
Mulliez T, Veldeman L, Speleers B, et al. Heart dose reduction by prone deep inspiration breath hold in left-sided breast irradiation[J]. Radiother Oncol, 2015, 114(1): 79-84. DOI:10.1016/j.radonc.2014.11.038 |
| [9] |
Remouchamps VM, Vicini FA, Sharpe MB, et al. Significant reductions in heart and lung doses using deep inspiration breath hold with active breathing control and intensity-modulated radiation therapy for patients treated with locoregional breast irradiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 55(2): 392-406. DOI:10.1016/S0360-3016(02)04143-3 |
| [10] |
Darby SC, Ewertz M, McGale P, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 368(11): 987-998. DOI:10.1056/NEJMoa1209825 |
| [11] |
Little MP, Kleinerman RA, Stovall M. Analysis of dose response for circulatory disease after radiotherapy for benign disease[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 84(5): 1101-1109. DOI:10.1016/j.ijrobp.2012.01.053 |
| [12] |
Tong Y, Yin Y, Cheng PJ, et al. Quantification of variation in dose-volume parameters for the heart, pericardium, and left ventricular myocardium during thoracic tumor radiotherapy[J]. J Radiat Res, 2018, 59(4): 462-468. DOI:10.1093/jrr/rry026 |
| [13] |
Heimann R, Hopkins WE, Sayan M. Deep inspiration breath-hold (DIBH) technique to reduce cardiac radiation dose in the management of breast cancer[J]. Curr Cancer Ther Rev, 2016, 12(1): 2-14. DOI:10.2174/1573394712999160713165810 |
| [14] |
Tan W, Wang X, Qiu D, et al. Dosimetric comparison of intensity-modulated radiotherapy plans, with or without anterior myocardial territory and left ventricle as organs at risk, in early-stage left-sided breast cancer patients[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81(5): 1544-1551. DOI:10.1016/j.ijrobp.2010.09.028 |