体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)是对颅外局限性肿瘤病灶予以低分割、高剂量放射治疗的无创性方法，通过应用影像引导和先进的治疗技术，SBRT可以显著提高肿瘤区的辐射剂量，同时将周围正常组织内的辐射剂量限制在最低。有关SBRT使用的技术和临床报告在近十几年内飞速增长，本文就SBRT在妇科肿瘤中的应用进展综述如下。

妇科肿瘤患者一旦出现盆腔复发灶，对于可切除的病灶多选择手术切除，但对于手术无法切除的盆腔复发灶，药物姑息治疗标准方案化疗加贝伐单抗治疗后中位生存时间仅为17个月^[1]。因此，为获得更好的生存，对于不可切除的病灶可考虑局部放疗配合药物治疗，常规盆腔放疗时因顾及周围危及器官的剂量限制，难以给予一个根治剂量，而SBRT的出现可在危及器官限量范围内给予盆腔复发灶较高放疗剂量，使治愈成为可能。

目前SBRT对盆腔复发灶的挽救性治疗多为单中心非对照研究报道，不同研究疗效不尽相同，源于入组病例病灶大小、给予剂量、分割方式、放疗野内复发灶数目等不尽相同。Guckenberger等^[2]报道了19例术后或术后放疗后出现盆腔局部复发的患者使用SBRT的探索性治疗，没有接受盆腔放疗的患者先给予盆腔50 Gy的体外放疗，然后给予15 Gy/3次的SBRT推量，盆腔放疗后复发患者仅给予SBRT 30 Gy/3次或28 Gy/4次的剂量，3年生存率为34%。Kunos等^[3]报道了一项SBRT治疗50例妇科肿瘤患者不同复发灶的Ⅱ期临床试验，多数患者包含1~3个转移灶，包括盆腹腔淋巴结、盆腔软组织复发灶，都接受了24 Gy/3次的SBRT，96%的治疗病灶获得部分或完全缓解，但无病生存率仅7.8个月。Seo等^[4]报道了23例盆腔非中心性复发病灶的SBRT治疗，剂量为27~45 Gy/3次(中位剂量39 Gy/3次)。2年生存率、局部无病生存率和总的无病生存率分别为43%、65%和52%，所有患者的盆腔疼痛均得到有效缓解，该研究出现3例(13%)严重不良反应直肠阴道瘘。妇科肿瘤患者不同原发疾病出现盆腔复发接受SBRT治疗后疗效也不尽相同。Hasan等^[5]报道了30例妇科肿瘤患者35个盆腹腔复发转移灶接受SBRT的治疗，其随访发现9个治疗病灶局部治疗失败，5年局部控制率为67%，生存率为42%，中位生存时间为43.4个月。其中卵巢癌及非子宫内膜的子宫癌局部控制率低于宫颈癌和子宫内膜癌。

Guckenberger等^[2]报道出现4级晚期不良反应的3例患者中有2例既往接受了盆腔放疗。韩国多中心临床研究KROG-1411报道，85例患者100个复发转移部位接受了SBRT，其中59例为放疗野内复发灶，9例与原放疗野部分重叠^[6]。大部分病例接受了39 Gy/3次的放疗剂量，其中有4例病灶因距离小肠较近而接受了30~45 Gy/5~10次的剂量，考虑前次放疗的影响，总体生物等效剂量(BED)较其他未接受放疗的病灶显著偏低(79.2 Gy vs. 89.7 Gy)，而相应的局部控制率也显著降低(P < 0.001)。该项研究总的5年局部控制率为78.8%，5年生存率为32.9%，17例局部控制失败的病例中有11例是放疗野内的复发灶。而长期随访发现，有5例患者出现3级以上晚期不良反应，2例患者分别在放疗后5.7及6.3个月出现直肠阴道瘘，且2例患者均为放疗后再次接受放疗。因此，对于2次放疗的患者应该更严格限制正常组织剂量以防止严重不良反应的发生。总体来说，SBRT为盆腔复发灶的治疗提供了可能治愈的机会，不良反应在可接受的范围内，但在放疗野内复发灶的治疗应用需要更加谨慎，以避免4级以上不良反应。

妇科肿瘤患者无论是初始时还是治疗后，出现腹主动脉旁淋巴结转移概率都较高，传统放疗无论转移淋巴结大小均给予淋巴引流区45~50 Gy的体外放疗剂量，而显然这对于转移淋巴结并不是一个根治剂量，因此也是这些患者治疗失败的主要原因。在妇科肿瘤常规体外放疗中，腹主动脉旁局部推量超过45 Gy会导致不良反应显著增加，仅45 Gy也会导致至少14%的3~5级晚期不良反应^[7-8]。在RIOG01-16的研究中，26例明确腹主动脉旁淋巴结转移的患者先给予适形放疗(CRT)淋巴引流区45 Gy的剂量，后续通过CRT给肿大淋巴结推量达54~59.6 Gy，尽管剂量已经>45 Gy，但4个月随访发现，16例治疗失败的病例中有11例是腹主动脉旁淋巴结持续存在或者再次复发，所有患者中40%出现晚期胃肠道反应，其中8例需要外科手术干预^[9]。

妇科肿瘤放疗上腹部时，需要限制放疗剂量的危及器官主要是小肠、肾脏、脊髓，而SBRT的技术原理可在控制危及器官放疗剂量的同时，提高腹主动脉旁转移淋巴结的放疗剂量。Choi等^[10]首次报道了SBRT治疗30位腹主动脉旁淋巴结转移患者，包含28例宫颈癌，2例子宫内膜癌，均接受了射波刀技术的SBRT；放疗靶区定义为影像可见的肿大淋巴结外放2 mm的边界。其中4位患者淋巴结区先接受了27~45 Gy的常规放疗，再使用SBRT技术对肿大淋巴结局部推量，其他患者直接接受了SBRT的治疗，SBRT剂量为33~45 Gy/3次。该研究4年局部控制率为67%，无病生存率为63%，总生存率为50%，治疗后5例患者出现3级以上血液学不良反应，1例患者出现了输尿管狭窄，无4级以上晚期不良反应。Higginson等^[11]报道了7例出现腹主动脉旁淋巴结转移的妇科肿瘤患者，其中4例在接受常规45~46 Gy的淋巴结区域放疗后给予20 Gy/4次到30 Gy/5次的SBRT治疗，4例患者在19个月的随访中均未复发，另外3例患者未接受45 Gy的区域淋巴结常规放疗，2例患者在放疗区域外的腹主动脉旁淋巴区出现新的转移淋巴结。7例患者均未出现3~5级不良反应。Mislmani等^[12]研究上腹部SBRT后胃肠道反应的剂量限制，34例患者接受了24 Gy/3次的SBRT，随访10个月，14例(41%)出现2级以上胃肠道反应，80%的十二指肠接受24 Gy以上的放疗剂量与胃肠道反应显著相关(P=0.03)。

以上研究表明，腹主动脉旁淋巴结经SBRT治疗后接受了更高的生物等效剂量，可获得良好的局部控制率，但远处转移或其他位置的复发仍需要通过系统性化疗控制微转移灶来实现。

既往肿瘤患者一旦出现转移，即被认为是不可治愈的，近年来通过放疗、手术控制原发灶和转移部位，并通过系统性化疗控制全身微转移灶，有希望治愈患者^[13]。因此，对转移灶的局部治疗显得非常重要，SBRT可以用来控制身体许多部位的较小转移灶，它在转移瘤中的应用逐渐增加。不同原发肿瘤的脑转移瘤是最早接受立体定向放射治疗的病灶，目前前瞻性随机对照临床研究已证实，< 4个转移灶患者接受SBRT与全脑放疗可获得同样的局部控制率和远期生存率，而其不良反应显著低于全脑放疗^[14-15]。Barrett等^[16]的一项最新研究报道，36例>5个脑转移灶患者接受了SBRT后，1年生存率为49%，有8%的患者出现3级放疗不良反应，从而提出，对于>5个病灶的脑转移瘤患者，亦可以单独行立体定向放射治疗而不接受全脑放疗。Nakagawa等^[17]报道了51例脑转移患者，其中有5例原发于卵巢癌，接受立体定向放射治疗后中位生存时间为7.4个月，5年生存率和局部控制率分别为16%和52%。鉴于脑转移瘤良好的治疗效果，SBRT逐渐用于治疗颅外其他部位的转移灶，目前一些单中心或多中心的Ⅱ期临床试验发现，SBRT可以在不同原发疾病出现的肺、肝、脊髓转移灶中获得满意的局部控制率^[18-20]。

关于转移灶的SBRT治疗研究多数包含不同原发疾病，单纯妇科肿瘤转移灶的研究报道相对较少。Higginson等^[11]报道了6例妇科肿瘤患者出现体部其他部位远处转移灶接受SBRT治疗，中位随访19个月，发现4例患者无瘤生存，2例患者短期内死于放疗野外新发远处转移灶。韩国KROG 14-11研究中，100个治疗病灶中有14例远处转移灶，肝转移灶SBRT剂量为45~51 Gy/3次，肺转移灶剂量39 Gy/3次，纵隔转移淋巴结剂量39~42 Gy/3次，左锁骨上淋巴结剂量36~42 Gy/3次，腹壁转移灶剂量39 Gy/3次，髂骨转移灶剂量38 Gy/3次，14例治疗病灶中只有1例局部治疗失败，不良反应在可接受范围内^[6]。Laliscia等^[21]报道了SBRT治疗了45例妇科肿瘤患者出现70个转移灶，包括淋巴结、肝、肺、软组织转移灶，所有患者转移灶 < 5个，最大病灶直径 < 6 cm，SBRT治疗后3个月用PET/CT评估病灶疗效，45例(64.3%)完全缓解，14例(20.0%)部分缓解, 5例(7.1%)保持稳定，6例(8.6%)出现进展，随访中发现急性不良反应13例，均为2级以下不良反应。Mesko等^[22]报道了28例妇科肿瘤患者包括15例卵巢癌、8例子宫内膜癌、2例宫颈癌、2例阴道癌和1例子宫癌肉瘤，47个转移灶中17%为肝转移灶、21%肺转移灶、17%腹主动脉旁淋巴结、26%其他部位淋巴结以及19%盆腔软组织转移灶。SBRT放疗中位剂量为40 Gy/5次，中位随访时间12.8个月，34%的病灶稳定，32%的病灶部分缓解, 17%的病灶完全缓解, 17%的疾病出现进展。同时发现，肺及淋巴结转移病灶均未出现治疗失败，治疗前病灶越小越能获得更好的局部控制和生存时间，这与Choi等^[10]关于腹主动脉旁转移淋巴结及Seo等^[4]关于盆腔复发灶的SBRT报道一致。目前SBRT被认为是一些无法切除或者不愿意接受手术的妇科肿瘤患者控制远处转移灶有效合理的局部治疗手段，配合系统性化疗可获得良好的生存，部分患者甚至达到治愈状态。

在妇科肿瘤的放射治疗中，后装治疗处于非常重要的地位，体外放疗结束后局部肿瘤通过后装放疗获得一个较高的剂量是控制肿瘤至关重要的步骤。后装治疗有两大优势：①施源器置入体内，与肿瘤比较接近而远离正常组织。②施源器与靶区相对固定，相对体外放疗而言减少了器官运动及摆位的误差。而SBRT在这两点上同样有优势，且SBRT为非侵袭性操作，因此，近年来逐渐有学者尝试用SBRT代替后装治疗进行妇科肿瘤体外放疗后肿瘤区的推量。

Mollà等^[23]首次应用SBRT作为体外放疗结束后的局部肿瘤推量治疗了16例患者，9例子宫内膜癌，7例宫颈癌，其中14例为术后辅助放疗患者，放疗目的主要为预防局部复发，2例为手术或放疗后局灶复发的患者。其中12例患者先接受了45~50.6 Gy的常规体外放疗，大多数患者接受了14~20 Gy/2~3次的SBRT推量。13个月的随访发现，仅1例出现局部复发，1例出现3级直肠出血。由于术后辅助常规放疗亦可能出现较低局部复发率，因此该临床试验不能体现SBRT的疗效。Cengiz等^[24]对比了11例局部晚期宫颈癌患者后装放疗计划及SBRT局部推量计划的剂量分布，发现SBRT可以达到更好的靶区剂量分布及正常组织限量，但骨髓保护较差，后装治疗骨髓剂量显著偏低，该项研究仅为剂量学上的对比。Hsieh等^[25]评估宫颈癌患者盆腔外放疗SBRT局部推量的疗效和安全性，发现肿瘤、直肠、膀胱和小肠的D_2cc(2 cm³体积受到的最低照射剂量)分别为(76.0±7.3)、(73.8±13.2)、(70.5±10.0)及(43.1±7.1)Gy，9例患者3年生存率为78%，有2例患者局灶未控，有3例患者分别在11、14、25个月出现直肠出血情况，1例Ⅳ_A期患者在治疗后3个月出现阴道瘘。Haas等^[26]报道了6例因解剖特殊或身体无法耐受而无法接受后装放疗的宫颈癌患者，在常规体外放疗结束后接受了射波刀SBRT对宫颈肿瘤局部的推量。其中5例患者接受45 Gy的盆腔外放疗，然后通过调强放疗(IMRT)把宫颈宫体推量到61.2 Gy，后续再予SBRT的20 Gy/5次或4次的宫颈推量, 另1例患者行盆腔外常规放疗45 Gy，宫颈宫体推量到50 Gy，后续SBRT再予19.5 Gy/3次的宫颈推量。14个月的随访中所有患者部控制良好，没有3级以上不良反应。

关于能否用SBRT作为体外放疗后推量的争议，焦点在于SBRT在靶区内有均匀的剂量分布，却对宫颈癌的推量没有优势，因为复发主要为中心性复发，且肿瘤中心有更多的乏氧细胞，要求中心点高剂量，而后装治疗是施源器周围有处方剂量的300%的高剂量，更能适应这种不均一性。Han等^[27]的一项大样本调查研究发现，Ⅰ_B2~Ⅳ_A期宫颈癌的后装放射治疗应用率在美国逐年下降，从1998的83%到2003年的43%，而接受后装治疗的患者有更好的4年肿瘤相关生存率(64% vs. 52%)和总生存率(58% vs. 46%)。同样Gill等^[28]分析了2004—2011年美国国家癌症数据库接受放疗的Ⅰ_B~Ⅳ_A期宫颈癌患者，发现接受后装治疗的患者从2004年到2011年有逐渐下降趋势，从96.7%下降到86.1%，而通过IMRT或者SBRT推量有逐渐增加，从3.3%上升到13.9%(P < 0.01)，不使用后装治疗的主要原因包括高龄、Ⅳ_A期、肿瘤体积小、信仰、设备问题等。并发现使用IMRT和SBRT局部推量的患者生存率显著低于接受后装治疗的患者(P < 0.01)。Robin等^[29]报道，美国2004—2012年15 194例局部晚期宫颈癌患者中仅有49.5%接受了体外放疗加后装治疗，23.8%接受体外放疗后的局部肿瘤体外放疗推量，26.8%仅接受了体外放疗。通过对比3组患者预后，发现体外放疗加后装治疗组生存率显著高于另外两组(HR=0.554, P < 0.001)；通过体外推量组生存显著优于单纯体外放疗组(HR=0.720, P < 0.001)。因此，在妇科肿瘤的根治性放射治疗模式中，后装治疗地位不可取代，SBRT无法代替后装治疗。但临床上也有一些患者存在后装治疗的禁忌，无法耐受后装治疗，或者体内的腔道不适合施源器的置入，SBRT就成为可以选择的替代手段。

SBRT采用低分割、大剂量的精准放疗模式，其生物学效应并不能用放疗传统“5R”原则来衡量，单次大剂量的放疗方式会产生一系列新的抗肿瘤生物效应。目前一系列研究表明，单次大剂量放疗可以增加肿瘤血管内皮细胞的凋亡敏感性，损伤肿瘤血管，激活机体抗肿瘤免疫反应，损伤肿瘤基质成分，从而增加其对肿瘤细胞的杀灭作用^[30]。基于这些新的生物学效应，很多学者认为大剂量(>10 Gy)较中高分割剂量(5~10 Gy)所产生的抗肿瘤效应更强，但目前尚无临床前及临床试验的证据支持。Gerweck等^[31]的数据表明，单次剂量>20 Gy的放疗50%肿瘤致死剂量(TCD₅₀)完全可以从 < 10 Gy的辐射生长曲线中预测，并不支持单次大剂量放疗可增加额外的抗肿瘤效应。而Shibamoto等^[32]从肿瘤细胞的再氧化原则来看，单次剂量越大，分割次数越少，其再氧化概率越低，从而降低放疗对肿瘤细胞的杀灭作用，因此认为6~8次分割对SBRT是比较合适的方式，而为了再氧化的充分完成，两次放疗之间建议间隔48~72 h。目前能否用LQ模型计算SBRT的BED来判断临床疗效存在很大的争议，但LQ模型来判断正常组织的损伤与常规分割有类似的结果。Aoki等^[33]总结了5个关于肺癌SBRT不同分割治疗后的临床报道，发现不同分割方式下总剂量(50~56 Gy)接近而不同BED(86.4~102.6 Gy)所得到的3年局部控制率类似，结合作者单位的临床数据, 认为用BED来判断SBRT的临床疗效并不合适。但Brown等^[34]研究表明, SBRT和三维适形放疗(3D-CRT)同样的BED可以得到同样的肿瘤局部控制率，而不管是SBRT或者3D-CRT，患者接受放疗的BED越高, 其临床局部控制率越高。因此, 在目前没有新的有效评价手段的前提下，大部分临床单位仍然采用BED进行剂量评价。

如上所述，关于妇科肿瘤SBRT的应用时，不同部位病灶不同中心所采取的分割方式不尽相同。Choi等^[10]首次报道了妇科肿瘤腹主动脉旁肿大淋巴结SBRT局部推量的研究，剂量为33~45 Gy/3次，单次剂量为>10 Gy的大剂量放疗，治疗后5例患者出现3级以上血液学不良反应，1例患者出现了输尿管狭窄，无4级以上晚期不良反应。后续关于腹主动脉旁淋巴结加量的报道均采用单次中高剂量(5~8 Gy)的分割方式，疗效满意的前提下不良反应均在可接受范围内^{[6, 11-12]}。Hasan等^[5]报道了30例妇科肿瘤患者有35个盆腹腔复发转移灶接受SBRT的治疗，单次分割剂量为5~12 Gy，BED为72.6~112.8 Gy，随访发现9个治疗病灶局部治疗失败，患者5年局部控制率为67%，生存率为42%，中位生存时间为43.4个月，而BED与局部治疗疗效显著相关。KROG14-11报道59例2次放疗大部分病例接受了39 Gy/3次的放疗剂量，其中有4例病灶因距离小肠较近而接受了30~45 Gy/5~10次的剂量，患者BED较其他未接受放疗的病灶显著偏低(79.2 Gy vs. 89.7 Gy)，而相应的局部控制率也显著降低(P < 0.001)^[6]。

SBRT在妇科肿瘤中的应用主要适用于盆腹腔或远处复发转移灶的局部治疗，盆腹腔转移淋巴结的局部推量无法实施后装放疗患者的替代治疗。但常规妇科肿瘤患者不能用SBRT代替腔内后装放疗，用于放疗野内复发灶的治疗时尽管有严格的剂量限制，仍会出现严重的并发症，因此临床应用时需要严格控制适应证。