目前，常见的先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)介入治疗技术日趋成熟，已经成为儿童先天性心脏病重要的治疗手段^[1]。由于心脏介入操作有时较复杂，透视时间较长，使患儿胸部包括造血组织可能受到较大剂量的辐射损伤，若不注意术中防护，患儿颈部包括甲状腺也可能受到一定的照射，因此，儿童介入术后的辐射损伤已成为国际关注的课题^[2-3]。儿童正处于生长发育高峰期，对于电离辐射比成人更敏感^[4]。甲状腺为对电离辐射高度敏感组织，儿童时期接触电离辐射可引起甲状腺癌的患病率增加^[5]，故有必要了解介入术中辐射接触对患儿甲状腺的影响情况。同时，造血系统(包括骨髓)对于电离辐射也较敏感。因此，本研究通过随访介入术后3~6年的CHD儿童健康情况，了解其甲状腺结节、外周血象指标和外周血淋巴细胞染色体畸变情况，探讨介入术中电离辐射对甲状腺和造血系统等辐射敏感组织的影响，为介入术中患者的辐射防护提供研究依据。

1.一般临床资料：介入组为2010—2013年河南省某三甲医院收治的CHD儿童70例，均接受过先天性心脏病放射性介入手术。所有调查儿童已做过手术3~6年。对照组为同期在该院接受心脏外科治疗的CHD儿童23例。研究通过医院伦理委员会论证，所有儿童与家长均签署了知情同意书。两组儿童在年龄、性别、身高、体重、目前身体健康情况等方面差异均无统计学意义(P>0.05, 表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 介入组与对照组的一般资料 Table 1 Comparison of the characteristics between interventional group and control group 项目 介入组 对照组 χ2值 P值 例数 构成比(%) 例数 构成比(%) 年龄(岁) 1.796a 0.076  中位数 8.5 7.0  范围 5.0~18.0 5.0~16.0 性别 0.038 0.846  男 29 41.4 9 39.1  女 41 58.6 14 60.9 身高(cm) -1.971a 0.049  中位数 135.0 129.0  范围 110.0~183.0 100.0~165.0 体重(kg) -1.426a 0.154  中位数 31.0 29.5  范围 17.0~65.0 14.5~50.0 疾病类型 10.571 0.014  房间隔缺损 16 22.9 5 21.7  室间隔缺损 33 47.1 8 34.8  动脉导管未闭 17 24.3 3 13.0  其他 4 5.7 7 30.4 近期身体状况 0.536 0.828  健康 63 90.0 21 91.3  容易感冒发烧 5 7.1 2 8.7  腹痛腹泻 2 2.9 0 0 近1年内接受放射诊断或治疗 0.135 0.714  有 8 11.4 2 8.7  无 62 88.6 21 91.3 家人是否吸烟 0.844 0.358  否 38 54.3 15 65.2  是 32 45.7 8 34.8 注：a非参数检验Z值

表 1 介入组与对照组的一般资料 Table 1 Comparison of the characteristics between interventional group and control group

2.问卷调查：自行设计编制《介入儿童随访登记表》，由经过统一培训的调查员以面对面询问的方式进行调查。内容包括：姓名、性别、出生日期、身高、体重、手术日期、先天性心脏病类型、手术时间、最近身体情况、近期是否服药、家附近有无化工厂、家人是否吸烟、父母职业、近1年是否接受过放射诊断或治疗等。其中，吸烟是指累计吸烟>6个月或累积吸烟量≥100支者。然后对随访儿童进行甲状腺彩超、染色体畸变和血常规检查。

3.手术时间分组：收集介入组的手术时间等信息，手术时间范围是24~180 min，其25%、50%和75%百分位数分别是39.25、45.00和60.00 min，据此将手术时间分组，分别是：A组≤39.25 min；39.25 min＜B组≤45.00 min；45.00 min＜C组≤60.00 min；D组＞60.00 min。

4.甲状腺彩超检查：受检者取仰卧位，充分暴露头颈部，采用美国GE公司Vivid E9彩超多普勒超声诊断系统，由彩超专业技术人员常规扫查甲状腺两侧叶、峡部和颈部淋巴结，观察甲状腺的大小、形态、对称性、边缘形态、包膜完整性以及内部回声。判断甲状腺有无异常情况，包括甲状腺无明显异常、甲状腺单发/多发结节、甲状腺单侧/双侧囊肿及其他异常情况。

5.血常规检查：采用日本希森美康公司XT-1800 5分类血球仪进行自动分析。儿童的白细胞总数正常值范围为(3.50~12.0)×10⁹/L^[6]。

6.外周血淋巴细胞染色体畸变分析：按照GBZ/T 248-2014标准^[7]推荐方法，进行微量全血培养、制片、阅片和分析计数各型染色体畸变。每例观察对象记数分析200个中期核型，主要记录包括双着丝粒体(dic)、无着丝粒断片(ace)和染色单体断裂(ctb)等非稳定性畸变，以及涉及大片段的易位(t)和缺失(del)等稳定性畸变，畸变结果由两名经验丰富的阅片者审核后给出，以每百细胞畸变数(%)表示。

7.统计学处理：用SPSS 21.0软件进行分析。介入组和对照组患儿的年龄、身高、体重等不符合正态分布，用中位数(M)和四分位数间距(IQR)描述，组间比较采用非参数检验；介入组和对照组间疾病类型、吸烟等资料的比较采用χ²检验；血象指标经正态性检验符合正态分布，采用x±s表示，均数间比较采用两独立样本t检验或单因素方差分析，分组后不符合正态分布者，采用非参数检验进行均数比较；介入组与对照组的总染色体畸变率组间比较采用χ²检验，介入组dic、ace、t等畸变率与对照组组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney U检验)。P ＜ 0. 05为差异有统计学意义。

1.甲状腺彩超结果：介入组甲状腺彩超结果正常者42例，异常28例，占40.0%(28/70)。异常中1例为左侧叶混合性结节，27例囊肿，其中，双侧叶、左侧叶和右侧叶多发囊肿分别为22、11和4例。对照组正常13例，异常10例，占43.5%(10/23)，异常者均为囊肿，包括双侧叶多发囊肿9例，右侧叶多发囊肿1例。两组间差异无统计学意义(P > 0.05)。不同手术时间和疾病类型介入组之间的甲状腺彩超结果差异无统计学意义(P > 0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 不同疾病类型、手术时间介入组甲状腺彩超结果比较(例) Table 2 Comparison of the result of thyroid ultrasound among different disease types and different operation time in the interventional group 项目 正常 异常 χ2值 P值 疾病类型 1.253 0.740  ASD 11 5  VSD 18 15  PDA 11 6  其他 2 2 手术时间(min) 1.729 0.631  ~39.25 11 5  ~45.00 12 7  ~60.00 8 6  60.00~ 7 8 注：ASD.房间隔缺损；VSD.室间隔缺损；PDA.动脉导管未闭

表 2 不同疾病类型、手术时间介入组甲状腺彩超结果比较(例) Table 2 Comparison of the result of thyroid ultrasound among different disease types and different operation time in the interventional group

2.外周血象结果：观察到的介入组和对照组白细胞范围分别为(2.20~13.00)×10⁹/L和(3.40~12.20)×10⁹/L，均数分别为(6.89±2.14)×10⁹/L和(6.55±1.94)×10⁹/L，两组间差异无统计学意义(P > 0.05)。A、B、C和D各组白细胞分别为(6.99±1.31)×10⁹/L、(7.03±2.78)×10⁹/L、(5.98±1.74)×10⁹/L和(7.00±1.96)×10⁹/L，各组间差异无统计学意义(P > 0.05)。不同疾病类型组间比较，差异也无统计学意义(P > 0.05，表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 不同疾病类型对照组和介入组白细胞结果比较(×109/L，x±s) Table 3 Comparison of the result of WBC between the control group and the interventional group among different disease types(×109/L, x±s) 组别 ASD VSD PDA 其他 例数 白细胞 例数 白细胞 例数 白细胞 例数 白细胞 对照组 5 6.88±1.99 8 6.19±1.69 3 5.80±1.23 7 7.04±2.55 介入组 16 6.38±1.23 32 7.05±2.11 17 7.28±2.92 4 6.00±1.04 Z值 -0.522 1.072 -1.166 -0.474 P值 0.679 0.291 0.244 0.636 注：ASD.房间隔缺损；VSD.室间隔缺损；PDA.动脉导管未闭

表 3 不同疾病类型对照组和介入组白细胞结果比较(×109/L，x±s) Table 3 Comparison of the result of WBC between the control group and the interventional group among different disease types(×109/L, x±s)

3.染色体畸变分析结果：介入组与对照组染色体型总畸变率分别为(0.76±0.07)%和(0.25±0.07)%，差异有统计学意义(Z=-3.631，P ＜ 0.05)，但ctb在两组间的差异无统计学意义(P > 0.05)。介入组的ace和t与对照组相比，差异有统计学意义(Z=-2.531、-2.397，P ＜ 0.05，表 4)。各染色体畸变类型在各疾病类型组之间比较，差异均无统计学意义(P > 0.05，表 5)，在不同手术时间组之间比较，差异也均无统计学意义(P > 0.05，表 6)。

表 4(Table 4)

表 4 介入组与对照组的染色体畸变率比较(%，x±s) Table 4 Comparison of the results of chromosome aberrations between the interventional group and the control group(%, x±s) 组别 例数 分析细胞数 ace dic t 染色体型总畸变 ctb 对照组 23 4 746 0.19±0.06 0.02±0.02 0.04±0.03 0.25±0.07 0.21±0.07 介入组 70 14 085 0.44±0.06 0.09±0.03 0.23±0.04 0.76±0.07 0.28±0.04 Z值 -2.531 -1.646 -2.397 -3.631 -0.691 P值 0.011 0.100 0.017 < 0.001 0.490 注：ace.无着丝粒断片；dic.双着丝粒体；t.易位；ctb.染色单体断裂

表 4 介入组与对照组的染色体畸变率比较(%，x±s) Table 4 Comparison of the results of chromosome aberrations between the interventional group and the control group(%, x±s)

表 5(Table 5)

表 5 不同疾病类型介入组的染色体畸变率比较(%，x±s) Table 5 Comparison of the results of chromosome aberrations in the interventional group among different disease types(%, x±s) 疾病类型 例数 分析细胞数 dic ace t 总畸变 dic+t VSD 33 6 552 0.09±0.04 0.41±0.08 0.31±0.07 0.81±0.11 0.40±0.08 ASD 16 3 254 0.12±0.06 0.43±0.11 0.06±0.04 0.61±0.14 0.18±0.08 PDA 17 3 488 0.09±0.05 0.54±0.12 0.26±0.09 0.89±0.16 0.34±0.10 其他 4 791 0.00 0.25±0.18 0.13±0.13 0.38±0.22 0.13±0.13 Z值 -0.820 -0.311 -1.218 -0.619 -0.589 P值 0.412 0.756 0.223 0.536 0.556 注：VSD.室间隔缺损；ASD.房间隔缺损；PDA.动脉导管未闭；dic.双着丝粒体；ace.无着丝粒断片；t.易位；dic+t.双着丝粒体+易位

表 5 不同疾病类型介入组的染色体畸变率比较(%，x±s) Table 5 Comparison of the results of chromosome aberrations in the interventional group among different disease types(%, x±s)

表 6(Table 6)

表 6 不同手术时间介入组的染色体畸变率比较(%，x±s) Table 6 Comparison of the results of chromosome aberrations in the interventional group among different operation time (%, x±s) 手术时间(min) 例数 分析细胞数 dic ace t 总畸变 dic+t ~39.25 16 3 255 0.09±0.05 0.55±0.13 0.18±0.08 0.83±0.16 0.28±0.09 ~45.00 19 3 729 0.08±0.05 0.35±0.10 0.13±0.06 0.57±0.12 0.21±0.08 ~60.00 13 2 960 0.03±0.03 0.47±0.13 0.17±0.08 0.68±0.15 0.20±0.08 60.00~ 15 2 953 0.17±0.08 0.44±0.13 0.41±0.12 1.01±0.19 0.58±0.14 Z值 -0.676 -0.409 -1.795 -0.884 -1.873 P值 0.499 0.682 0.073 0.377 0.061 注：dic.双着丝粒体；ace.无着丝粒断片；t.易位；dic+t.双着丝粒体+易位

表 6 不同手术时间介入组的染色体畸变率比较(%，x±s) Table 6 Comparison of the results of chromosome aberrations in the interventional group among different operation time (%, x±s)

近年来，介入术中辐射对CHD儿童的健康影响是医患双方关注的焦点，主要包括CHD儿童受到的辐射剂量和辐射损伤效应两方面。在辐射剂量研究方面的国外文献显示，接受CHD介入手术的儿童受到了一定剂量的照射，诊断性导管术、治疗性导管术的有效剂量分别是4.6和6 mSv，大于其他诊断检查^[8]。国内没有检索到儿童心脏介入手术的有效剂量数据，只有一些剂量学相关指标的报道。CHD儿童接受介入术时累积辐射剂量、剂量面积乘积和透视时间与疾病类型有关，这3项指标室间隔缺损(VSD)均平均最高，其次为动脉导管未闭(PDA)，房间隔缺损(ASD)最低^[9]。在辐射损伤效应研究方面，国内外学者重点关注了介入术对甲状腺和造血系统等电离辐射敏感组织的影响。有关电离辐射对甲状腺结构和功能的影响研究显示，急性外照射与甲状腺结节有显著的关联，且受照年龄越小，效应越明显^[10]。而关于介入治疗儿童甲状腺疾病的研究较少。在核事故中，儿童可能受到大剂量照射，事故后的流行病学研究结果显示，切尔诺贝利事故和日本福岛核事故后儿童甲状腺癌发生率高于其他地区^{[5, 11]}。佘志军等^[12]发现，CHD患儿介入术后2年内甲状腺功能指标数值与治疗前相比没有明显改变，表明术后2年内介入手术对CHD儿童甲状腺功能没有造成影响。本研究结果显示，介入组甲状腺彩超结果与对照组间差异无统计学意义，且不受CHD疾病类型和手术时间的影响。其原因可能是：①介入手术在省级三甲医院完成，医师的防护意识较强，术中患儿覆盖铅围脖和铅围裙，以保护甲状腺和性腺，甲状腺受到的照射剂量很小。②辐射效应响应时间较短。本次调查是在CHD儿童介入术后3~6年进行，可能还在潜伏期内。

人体造血系统也是对放射线高度敏感的靶系统，照射剂量达到一定的程度，外周血象的改变是射线对机体造成损害的早期表现^[13]。有研究表明，从事介入放射诊疗的医护人员白细胞在正常范围内，但明显低于健康对照组，提示长期暴露于低剂量电离辐射环境中对放射工作人员的血液系统产生一定程度的影响^[14]。但CHD儿童介入术后的外周血象指标变化情况尚不清楚。本研究显示，介入组白细胞与对照组间差异无统计学意义，可能原因是介入术所造成的外周血象指标的损伤较小，或者在手术几年后白细胞从数量上已经完全恢复。

造血系统中外周血淋巴细胞对辐射非常敏感，辐射可诱发其产生染色体畸变。染色体畸变包括非稳定性畸变和稳定性畸变，稳定性畸变可随着细胞分裂一直稳定存在，在受照几年甚至几十年后仍然可见。有研究显示，CHD儿童接受介入诊疗术后2和24 h微核(micronucleus, MN)率都明显增加^[8]，甚至手术多年后染色体畸变率和MN率仍明显高于对照组^[15]。本次随访时间是术后3~6年，介入组染色体型总畸变及ace、t都明显高于对照组，表明介入组儿童的体循环存活细胞中，辐射诱导发生染色体畸变的细胞(长寿命淋巴细胞和/或干细胞)内的辐射损伤(DNA损伤)持续存在，这与国外学者的研究结果一致^[15]。未观察到疾病类型和手术时间对介入组儿童染色体畸变率的明显影响，可能主要与本文纳入各组儿童的例数少有关。由于体细胞的染色体畸变与肿瘤存在着密切联系，流行病学资料显示，较高的染色体畸变可预测远期癌症的发生^[16]，且研究表明，CHD儿童介入术后癌症风险增加了2.3倍^[17]。因此，染色体畸变只是介入术后CHD儿童随访研究的一个阶段性指标。以癌症为最终观察指标，探索利用国内的CHD介入治疗数据库^[1]与癌症发病登记数据库进行回顾性队列研究是很有意义的工作。

需要说明的是，由于调查随访时，医院介入手术的累积吸收剂量、剂量面积乘积等技术参数资料没有长期保存，故介入组儿童的受照剂量无法获取，因此用疾病类型和手术时间分组来估算照射剂量，及分析其与观察指标的联系，是本研究的主要局限所在。此外，若能增加样本例数，检测甲状腺功能指标等，将可得到更准确的研究结果。本研究初步结果显示，术后3~6年随访时，介入术中的低剂量电离辐射对CHD儿童甲状腺及血液指标等辐射敏感组织未产生明显影响，但对遗传物质的辐射损伤依然可见。因此，CHD介入术的正当化与防护工作需引起高度重视，尽可能减少术中透视时间，同时加强儿童介入术时辐射敏感器官(如甲状腺、性腺等)的屏蔽防护，将辐射损伤降低到尽量低的程度。