2017, Vol. 37
中子作为一种电中性粒子，穿过细胞和组织时不受核外电子的影响，只与原子核发生作用，不仅能产生速度更快的次级致电离带电粒子，还能形成具有较强电离能力的氢反冲核，辐射导致的生物效应最终归结于其在细胞和亚细胞层面能量分布的大小[1]。不同种类的中子产生的辐射效应是有差异的，中子按其能量从小到大依次分为热中子、超热中子、慢中子、中能中子、快中子和高能中子6种类型。中子辐射主要见于临床的放射治疗、核电站泄漏、太空航行、高空飞行、战争时广岛、长崎原子弹爆炸以及自然灾害引起的核泄漏[2-6]等。中子产生的电离辐射对生物体的损害，主要包括损伤DNA和染色体、改变细胞内信号转导通路、加速细胞凋亡、诱导细胞恶性转化、对机体各系统造成功能性和器质性损害甚至遗传给下一代，中子辐射的防护主要集中于WR类、细胞因子类等防护药。就目前检索的文献，在损伤效应、致伤机制以及防护药物的研发等方面对中子射线进行综述。
一、中子辐射的损伤效应中子属于高传能线密度(LET)射线，在相同照射剂量的前提下，产生的损伤效应会比X、γ等光子射线和α、β等粒子射线更加严重。
1.细胞与器官功能不全：中子照射后会导致细胞增殖能力降低，凋亡与坏死趋势增强，还会产生典型的急性放射病，包括骨髓型、胃肠型和脑型急性放射病等。骨髓型急性放射病，主要表现为外周血三系降低，骨髓造血干细胞和造血祖细胞老化，造血功能下降甚至停滞，骨髓基质细胞产生细胞因子的能力下降[7]。胃肠型急性放射病主要表现为腹泻呕吐，病理改变为肠黏膜脱落，隐窝细胞和淋巴细胞变性、凋亡、坏死，并且呈剂量-效应正相关性[8]。脑型急性放射病一般发生于辐射剂量大、时间长的情况下，且一旦出现常为疾病晚期，辐射还会引起星型胶质细胞的激活，虽有助于修复损伤部位，但过度活化的星型胶质细胞会分泌多种细胞因子和炎性介质，加速细胞凋亡，加重组织损伤，胶质瘢痕的过度形成也会影响髓鞘和轴索的再生修复[9-11]。中子照射后会引起血清尿酸氮和尿酸不同水平增高，导致肾功能损害[12]。
2.诱发恶性肿瘤：目前已有大量的文献报道中子辐射具有诱发多器官恶性肿瘤的效应[13-15]，并且各国学者们也在探究中子致恶性肿瘤的影响因素方面得到了诸多研究成果。Hill等[16\|17]研究发现，在0~80 cGy的中子照射剂量范围内，低剂量率诱导小鼠成纤维细胞恶性转化的作用更强。Ullrich[18]开展了两组中子照射BALB/c小鼠的实验来研究肺腺癌、卵巢肿瘤以及乳腺癌的诱发情况。第1组为大剂量率照射组，组内分为单次照射与同剂量间隔24 h均分两次照射、同剂量间隔30 d均分两次照射这3种照射方式。第2组为低剂量率组，以0.01和0.1 Gy/d两种低剂量率每天连续照射。实验后发现，低剂量率照射组的卵巢肿瘤的发生率明显低于大剂量率照射组；而对于肺腺癌而言，低剂量率组与高剂量率组的间隔30 d均分两次照射的肿瘤发生率基本相似，且肿瘤发生率均与总照射剂量呈近似线性关系；与前两者不同，总剂量在0~0.1 Gy范围时，低剂量率组的乳腺癌发生率明显高于高剂量率组，但在总剂量高于0.1 Gy时两组的乳腺癌发生率又逐渐靠拢，这些实验结果说明中子辐射剂量率与恶性肿瘤形成率之间的关系并非固定不变，而是因总照射剂量与组织种类的不同而变化。Elkind[19]研究小鼠成纤维细胞时发现，有丝分裂G2后期是肿瘤转化最敏感的时期，并且，在降低照射剂量率并延长照射时间的情况下，细胞的恶性转化率会增强。Morin等[14]用Sprague-Dawley大鼠研究时观察到，降低剂量率致使肿瘤形成率减小这一已在γ、α射线中观察到的现象并未在中子辐射中出现。Shuryak等[20]通过研究小鼠乳腺细胞，应用7, 12-二甲基苯蒽作为诱发肿瘤的阳性对照，发现肿瘤形成率起初随中子照射剂量的增大而升高，而后逐渐达到平台甚至会下降，若降低剂量率则肿瘤形成率又会增高，该研究小组还对中子致癌机制提出了新的观点，在后面中子致伤机制中会详细介绍。
3.遗传效应：中子辐射造成的损伤还具有遗传特征，可在亲代和子代间传递。研究显示，雄性小鼠在接受中子照射后睾丸体积减小，精子畸形率呈剂量相关性增加，与未辐射雌性小鼠交配后胚胎死亡率增高，产仔数下降，小鼠体型减小且F1子代中雄性小鼠的肝脏肿瘤发生率有明显升高，其原因可能是因为辐射造成亲代中的肝脏相关基因发生了变化，并且传递给了下一代[21-23]。Kamiguchi等[24]发现，将人类精子分别用γ、β、X射线和中子射线进行相同剂量的体外照射后，发现中子射线造成的精子染色体畸形率最高。
三、中子致伤机制1.靶向损伤：中子造成的靶向损伤主要为DNA单链和双联的破坏，并形成螺旋团块状的DNA片段[1]，包括双链断裂片段(DSB)和单链断裂片段(SSB)，还会导致染色体畸变和遗传性缺陷[25]。虽然细胞对于DNA的断裂有自我修复功能，但辐射产生的团块状的DNA损伤片段，又会反作用于细胞修复损伤的过程，使其进展缓慢，继而造成高致死率和染色体畸变。Kondo等[26]研究还发现，在细胞自身修复过程中，DNA连接酶Ⅳ对DNA双链断裂有修复效果。有研究表明，中子可诱发小鼠胸腺淋巴细胞K-ras基因多位点突变，其突变位点与γ射线诱导的突变相比有明显差异，并且中子还可诱发第146密码子的突变，该位点在动物和人类肿瘤中还未曾检测到过突变[27]。中子诱发致癌也与其靶向损伤作用有关，Chadwick和Leenhouts [28]在探究中子致癌的原因时发现，中子辐射致癌起源于染色体损伤。
除了核内DNA损伤以外，Dionet等[29]还提出了线粒体DNA损伤的观点。他们对人黑色素瘤细胞和正常纤维母细胞采取了相同的低剂量不同剂量率的快中子照射处理，高、低剂量率分别是83 mGy/min(±1%)、1.08 mGy/min(± 10%)。结果发现，黑色素瘤细胞在极低剂量率(very low dose rate，VLDR)照射时，表现出了高放射敏感性(hyper-radiosensitivity，HRS)，高剂量率(high dose rate，HDR)照射时则呈现起始放射抵抗性(initial cell-radioresistance，ICRR)。然而，正常纤维母细胞的存活率在VLDR照射时与非照射组无明显差异，在HDR照射时呈现线性剂量-效应关系，细胞存活率随照射剂量的增大而降低。实验发现，肿瘤细胞的这种现象仅用DNA双链断裂识别障碍[30]、凋亡障碍[31]、G2检查点停滞[32]和细胞内外的信号通路理论[33]来解释是不够的，在HRS出现的同时检测到了三磷酸腺苷(ATP)的明显降低，二磷酸腺苷(ADP)的显著增高，很有可能是因肿瘤细胞内线粒体具有遗传毒性，因辐射受损后，极少量的损伤不足以启动线粒体将ADP转化为ATP来进行细胞修复，才会造成其特有的HRS现象，而HDR照射时在短时间内能产生足量的损伤，从而激活线粒体产生大量ATP以修复损伤。
2.非靶向损伤：非靶向损伤即中子非直接打击引起的损伤，可分为细胞间的旁效应和细胞内的信号转导通路的改变。细胞生活在微环境中，细胞间的旁效应是影响细胞生存的重要因素，多种射线如X射线[34]、γ射线、α射线已被证明存在旁效应，该效应在哺乳动物不同细胞系中也被反复研究，包括角质细胞[35]、淋巴样干细胞[36]等，但到目前为止，关于中子辐射是否存在旁效应以及其具体表现形式，科研界仍存在分歧。Kinashi等[37]发现，在对中国仓鼠卵巢细胞进行的硼中子俘获治疗实验中观察到了旁效应，该效应表现为次黄嘌呤-鸟嘌呤转磷酸核糖基酶位点基因突变频率的增加。有研究对斑马鱼进行了体内实验，并以细胞凋亡率和存活率作为判断是否存在旁效应的指标，但研究结果为阴性，并且由于实验中的中子射线混杂有足量引起旁效应的γ射线，他们提出了中子会抑制γ射线产生的细胞旁效应的猜想[38]。Seth等[39]在用正常人体淋巴细胞来研究中子是否存在旁效应时，考虑到其实验所用的中子射线比例为95%，为确保实验的严谨性，另外设计了5%的γ射线作为对照，但实验结果表明，在以细胞内微核和核质桥的形成与否作为判断是否存在细胞旁效应指标的条件下，未观察到中子的旁效应。Shuryak等[20]在针对乳腺组织的研究中发现中子诱发恶性肿瘤与旁效应有关，实验显示中子虽也可诱导癌前病变细胞的发生，但其突出作用在于通过细胞间旁效应促进已有癌前病变的细胞大量克隆繁殖，进而促进恶性肿瘤的发生。所以到目前为止，虽然已有较多文献支持中子存在旁效应的观点，但因旁效应的判断指标不一，还有待进一步研究讨论来达成共识。笔者认为中子旁效应的表现形式可能存在于基因层面，辐射导致的基因突变或基因不稳定通过短期的形态学观察难以发现，故在细胞水平上未有明显差异，加大对基因水平的研究力度可能会有新的突破。
近些年，在对细胞因子的辐射防护作用的研究中发现，中子辐射还会引起细胞内信号转导通路的改变。中子辐射会抑制Janus激酶/信号转导和转录激活因子(Janus kinase/ signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)通路，降低JAK和STAT3的活性[40]；中子还会激活细胞间信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2的磷酸化，抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/ protein kinase B，PI3K/AKT)信号通路，值得注意的是，中子辐射虽能激活ERK1/2，但ERK1/2上游的丝裂原活化蛋白激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase，MEK)1/2和丝裂原活化蛋白激酶激酶的激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase，RAF)1的表达量并没有增加，提示在中子辐射后可能存在多条信号通路参与调节ERK[41]；除此之外，中子辐射还会激活核转录因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路，对辐射造成的损伤发挥一定程度的防护作用，并且在对照射组使用PI3K抑制剂LY294002后，辐射造成的损伤比单纯照射组更严重，说明了抑制PI3K/AKT信号通路会加重中子辐射的损伤效应[42]。
四、中子辐射的防护措施随着核能源的研究、开发和利用，以及航空航天事业的发展，人们越来越关注到中子辐射对人体损害的严重性，国内外对中子辐射防护药物的研究也一直都未停歇，到目前为止，中子辐射防护药物主要分为以下几类：
1. WR系列：WR系列防护药主要包括WR2721、WR1065、WR2822、WR2823和WR3689等。WR2721是一种氨磷汀去磷酸化代谢产物，在体内的脱磷酸后的活性形式为WR1065，可以清除放、化疗后产生的氧自由基，减轻氧自由基对靶分子的损伤[43]，并且WR1065的另一个细胞防护机制为通过p53基因活化促进受损DNA的修复[44]。Snyder和Grdina[45]利用中国仓鼠肺细胞V79进行微核突变测定，初步证实了WR1065可催化抑制V79细胞的DNA拓扑异构酶Ⅱ，进而发挥细胞保护作用。还有研究发现，WR1065在高浓度时可以减轻细胞的急性放射损伤，避免细胞出现延迟的基因不稳定性，在低浓度时可以减轻存活细胞及子代细胞中出现延迟的基因不稳定性，说明WR1065对于高LET和低LET辐射导致的基因不稳定性均有防护作用[46]。尽管WR系列药物在中子辐射防护方面效果明显，但由于该类药临床使用效应剂量与中毒剂量接近，不良反应较大，还有半衰期短、脂溶性有限的缺点，限制了该类药在临床上的大规模使用。
2.细胞因子类：王宝勤等[47]实验发现，中子照射前腹腔注射白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)均可明显提高小鼠的30 d存活率，但两者复合应用效果不如单用，照前使用IL-1β还会使小鼠股骨中的粒-巨噬细胞集落形成单位(colony forming unit-granulocyte macrophage，CFU-GM)含量升高，TNF-α的作用虽不明显，但与IL-1β复合应用后表现为效应相加作用，此外，预防使用IL-1β能促进辐射后的免疫功能的恢复。
韩瑞刚等[48]研究发现，中子照前使用重组人白介素-11(rhIL-11) 可以抑制中子照射引起BALB/c小鼠外周血白细胞和血小板的降低，使核仁组成区嗜银蛋白(argyrophilic of nucleaolar organizer regions，AgNOR)的含量和个数有明显增加，还会使IL-11受体表达量明显增加，这些结果提示rhIL-11很有可能是通过诱导受体的激活与表达，再通过JAK/STAT信号转导通路的激活，继而发挥促骨髓细胞增殖的作用，但该实验经流式细胞术、DNA凝胶电泳检测，尚未发现IL-11有明显的抗凋亡作用。王瑞娟等[40]后续另一研究表明，辐射前使用IL-11不仅会减轻中子引起的BALB/c小鼠的小肠损伤，提高细胞存活率，还会上调小肠组织中B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma-2，Bcl-2) 基因的表达，下调Bcl-2相关X(Bcl-2 associated X，Bax)基因的表达，从蛋白分子水平上说明了IL-11可以通过抑制细胞凋亡发挥辐射防护作用。
3.前列腺素衍生物：有学者发现米索前列醇作为一种前列腺素衍生物，可增加中子辐射后的细胞和小鼠的生存率，通过分析其与阳性对照药WR2721的生存率曲线，初步判定米索前列醇与WR类防护药作用机制不同[49]，但其具体防护机制还未明确。
五、展望在当今的世界范围内，中子辐射的研究主要依靠中子源，其发展经历了放射性同位素中子源、粒子加速器中子源、反应堆中子源和散裂中子源4个阶段。散裂中子源的出现突破了反应堆中子源中子通量的极限[50]，目前即将竣工的中国散裂中子源(China spallation neutron source，CSNS)将成为发展中国家第一台散裂中子源，跻身世界4大脉冲散裂中子源行列[51]。通观中子辐射方面科研成果，远不如光子、质子、重离子等射线研究得深入和透彻，原因包括中子源的数量少，成本高，射线纯度很难达到100%，一般会有5%~10%混杂的γ射线，这对研究成果的可信度有不可忽视的影响。
目前已明确中子在细胞和器官损伤程度上比光子和粒子射线更加严重，其诱发的多器官恶性肿瘤主要与辐射总剂量、组织种类及细胞所处的有丝分裂时期等因素相关，但辐射剂量率与肿瘤形成率之间的关系还存在争议，虽已在动物实验中确定中子辐射具有遗传效应，但尚未在体外实验中研究辐射对胚胎细胞的损伤效应。已有大量实验确定中子会直接造成DNA单链和双链的破坏，但判断其旁效应存在与否的统一标准还待探讨，辐射引起的细胞内信号转导通路的改变在多通路之间是否存在交叉，也有待进一步研究。中子的防护药物研究虽有一定成果，但均在临床转化使用时存在各种问题，离研发出高效低毒、适用于临床治疗的目标还很远，还需加大研究力度，值得每一位放射医学研究者为之努力探索。
利益冲突 本人与本人家属、其他研究者，未因进行研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明 刘蕾负责收集文献、撰写初稿和补充论文；崔建国负责修改论文；蔡建明负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿
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