中华放射医学与防护杂志  2017, Vol. 37 Issue (8): 599-602   PDF    
引用本文
高锦洁, 李其辉, 王皓, 王继军, 克晓燕, 胡凯. 阿米福汀在造血干细胞移植全身放疗中对黏膜的保护作用[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2017, 37(8): 599-602, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2017.08.007.
阿米福汀在造血干细胞移植全身放疗中对黏膜的保护作用
高锦洁, 李其辉, 王皓, 王继军, 克晓燕, 胡凯     
100191 北京大学第三医院血液科
收稿日期: 2016-12-13
通信作者: 胡凯, Email:xiaohu7079@sina.com
[摘要] 目的 探讨造血干细胞移植中应用阿米福汀对全身放疗患者的口腔及胃肠道黏膜的保护作用、对骨髓造血重建的影响、药物不良反应及安全性。方法 回顾性分析本院2012-2016年接受全身放疗为预处理方案的造血干细胞移植病例共计32例，其中全身放疗前应用阿米福汀病例14例，放疗前未应用阿米福汀病例（对照组）18例，比较两组患者预处理放疗后发生口腔黏膜炎、胃肠道黏膜炎、应用肠外营养情况、骨髓造血重建以及阿米福汀相关不良反应等情况。结果 阿米福汀组病例发生3~4级口腔黏膜炎比例（14.3%）明显低于对照组（77.2%），差异有统计学意义（χ2=10.62，P < 0.05）。阿米福汀组患者发生2级及3级胃肠道黏膜炎比例分别为35.7%及61.5%，对照组发生2级及3级胃肠道黏膜炎比例分别为33.3%及66.7%，差异无统计学意义（P>0.05）。阿米福汀组患者应用肠外营养比例为21.4%，对照组为38.8%，差异无统计学意义（P>0.05）。阿米福汀组患者粒细胞植入中位时间为12 d，血小板植入中位时间为12.5 d，对照组患者粒细胞及血小板植入时间分别为11及13 d，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究未发现阿米福汀相关明显不良反应。结论 全身放疗前应用阿米福汀可明显减少严重口腔黏膜炎的发生，且耐受性良好，对造血干细胞植入无明显影响。
[关键词] 阿米福汀     全身放疗     细胞保护剂     造血干细胞移植    
An analysis of protective effect for mucositits by amifostine on total body irradiation during hematopoietic stem cell transplantation
Gao Jinjie, Li Qihui, Wang Hao, Wang Jijun, Ke Xiaoyan, Hu kai     
Department of Hematology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China
Corresponding author: Hu Kai, Email:xiaohu7079@sina.com
[Abstract] Objective To evaluate the efficiency of amifostine in protecting against oral and gastrointestinal mucositis in hematologic malignancies patients with high-dose total body irradiation following the hematopoietic stem cell transplantation, and assess the hematologic recovery as well as the potential side effect of amifostine. Methods Thirty-two hematologic malignancies patients underwent hematopoietic stem cell transplantation in our institution from 2012 to 2016 were retrospectively analyzed. All of them were treated with total body irradiation (700-1 200 cGy) and high-dose chemotherapy, in which 14 patients received 400 mg amifostine before radiotherapy. Prior institutional experience in 18 patients treated without amifostine was used as a historical comparison (no-amifostine group). Results Severe oral mucositis occurred in 14.3% of patients in the amifostine group while 77.2% in the no-amifostine group(χ2=10.62, P < 0.05). Total parenteral nutrition was used in 21.4% of amifostine group and 38.8% in no-amifostine group (P>0.05). The rates of grade 2 and 3 gastrointestinal mucositis were 35.7% and 61.5% in amifostine group, while in no-amifostine group the rates were 33.3% and 66.7%, respectively (P>0.05). No significant difference was found in engraftment times of granulocyte and platelet. No amifostine related side effects were observed. Conclusions The combination of amifostine and total body irradiation conditioning therapy during hematologic stem cell transplantation might reduce the severity of oral mucositis. The utilize of amifostine has no obvious effect on hematopoietic recovery and can be well tolerated.
[Key words] Amifostine     Total body irradiation     Protective effect     Hematologic stem cell transplantation    

造血干细胞移植是治疗恶性血液病的有效手段之一，含有全身放疗(total body irradiation, TBI)的预处理方案是目前常用的预处理方案之一，TBI可最大程度杀灭肿瘤细胞，清除患者的骨髓造血系统及免疫系统，预防移植物抗宿主病(GVHD)。然而，高剂量TBI预处理后，30%~40%患者可发生放射性黏膜炎[1]，严重影响生存质量，削弱营养状态并增加感染风险。阿米福汀(amifostine)是目前研究最多的对多器官具有保护作用的广谱细胞毒保护剂, 为进一步明确该药物在TBI治疗及后续造血干细胞移植过程中的作用，本研究通过回顾性分析本院2012—2016年接受含TBI预处理方案的造血干细胞移植病例，比较放疗前应用及未应用阿米福汀病例预处理后发生口腔及胃肠道黏膜炎、骨髓造血重建情况等，探讨阿米福汀在TBI预处理中的黏膜保护作用。

资料与方法

1.一般资料：收集2012年1月—2016年11月于北京大学第三医院接受TBI及大剂量化疗造血干细胞移植预处理病例共32例，分为放疗前应用阿米福汀组和对照组(未应用阿米福汀)。阿米福汀组14例，年龄17~60岁，中位年龄26.5岁，男7例，女7例；对照组18例，年龄14~48岁，中位年龄28岁，男12例，女6例，其他临床资料见表 1。两组病例一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表 1 两组病例一般资料比较 Table 1 Comparison of characteristics between amifostine and no-amifostine group

2.预处理方案：所有病例均采用TBI-CY方案预处理，具体为：TBI共计700~1 200 cGy，放疗前6 d阿糖胞苷(Ara-c)2 g/m2 3 d, 依托泊苷(VP-16) 60 mg/m2 5 d，放疗前3 d环磷酰胺(CTX)1.8 g/m2 2 d。其中，阿米福汀组患者于TBI前0.5 h将阿米福汀400 mg溶解于50 ml生理盐水中，15 min静脉滴注完毕，滴注后平卧15 min。阿米福汀组及对照组患者均在全身放疗前给予地塞米松及5-HT受体拮抗剂止吐、碱化等处理，放疗后的预处理化疗过程中均予保肝、止吐、水化、碱化、利尿、抗感染、降尿酸等处理，所有患者造血干细胞回输后7 d予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)每日皮下注射并持续至连续3 d中性粒细胞绝对值(ANC)> 0.5×109/L (粒细胞植入)，将造血干细胞回输后在未输注血小板情况下连续3 d血小板>20 000/μl为视为血小板植入[2]。

3.观察指标：口腔黏膜炎严重程度采用世界卫生组织口腔黏膜炎分级标准[3]，0级为口腔黏膜完整，无症状；1级为口腔黏膜疼痛、红肿，无溃疡；2级为口腔黏膜红肿、溃疡，但仍能进食固体食物；3级为口腔黏膜溃疡，仅耐受流食；4级为严重口腔溃疡，不能进食。胃肠道黏膜炎分级采用美国国家癌症研究所癌症治疗通用不良反应标准评价(CTC Verison 2.0)[4]，0级为无腹泻；1级为腹泻 < 4次/d；2级为腹泻4~6次/d，或夜间腹泻；3级为腹泻>7次/d或大便失禁，或须补液或肠外营养；4级为腹泻严重造成血流动力学紊乱，须重症监护。

4.统计学处理：采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，计量资料进行正态性检验，符合正态分布计量资料用x ±s描述, 组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布计量资料采用中位数(最小值、最大值)描述，组间比较采用独立样本Mann-Whitney U秩和检验。计数资料采用例数及百分比描述，组间比较采用χ2检验(或连续性校正、Fisher确切概率法)。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1.口腔黏膜炎：阿米福汀组14例患者，发生3~4级口腔黏膜炎2例；对照组18例患者，口腔黏膜炎1~2级的5例，3~4级13例，两组3~4级比较，差异有统计学意义(χ2 =10.62，P < 0.05)。

2.胃肠道黏膜炎：阿米福汀组患者发生胃肠道黏膜炎1级1例，2级5例，3级8例；对照组发生胃肠道黏膜炎2级6例，3级12例，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组均未观察到4级胃肠道黏膜炎发生。

3.肠外营养：阿米福汀组患者预处理后应用肠外营养3例，对照组预处理后应用肠外营养7例，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

4.中性粒细胞及血小板植入时间：阿米福汀组患者回输CD34+造血干细胞数(7.18±4.2)×106/kg，单个核细胞数(MNC)为(8.3±2.9)×108/kg；对照组患者回输造血干细胞数(CD34+)为(5.9±2.4)×106/kg，单个核细胞数(MNC)为(9.0±2.7)×108/kg，两组回输造血干细胞及单个核细胞数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。阿米福汀组患者粒细胞植入中位时间为12(10~15) d，血小板植入中位时间为12.5(9~15) d，对照组患者粒细胞及血小板植入时间分别为11(9~15) d及13(10~28) d，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

5.药物相关不良反应：阿米福汀组患者在放疗前应用小剂量阿米福汀，辅以5-HT受体拮抗剂及小剂量地塞米松后，未发现恶心、呕吐、低血压、低钙血症、发热、皮疹及过敏反应，患者均可耐受。本研究未发现阿米福汀相关明显不良反应。

讨论

20世纪90年代，在众多临床研究的支持下，美国食品与药品管理局(FDA)批准阿米福汀用于减少头颈部肿瘤患者术后放疗所造成的中、重度口腔干燥症[5]。阿米福汀进入细胞后通过磷酸化转变成有活性的巯基化合物，该产物可清除放化疗时产生的过多的自由基，提高DNA修复速率，逆转细胞损害。由于正常组织中碱性磷酸酶的含量高于肿瘤组织，且其中性环境较肿瘤组织的酸性环境更适于碱性磷酸酶发挥活性，所以阿米福汀代谢产物在正常组织中的含量远高于肿瘤组织。这一特点决定了阿米福汀对正常细胞的保护作用远大于肿瘤细胞[6]。临床研究发现，放射线的细胞杀伤作用主要为DNA双链损伤，以受照射的部位受累为主，增殖快的组织较易发生致死性DNA损伤，故放射不良反应以口腔和胃肠道黏膜以及血液学不良反应较为明显。因此，阿米福汀对放疗后唾液腺、骨髓、皮肤和小肠的保护作用较大，其次是肺和肾脏，由于其无法通过血脑屏障，对中枢神经系统几乎无作用[7]。

恶性血液病移植患者经全身放疗及大剂量化疗预处理后，50%患者可出现3~4级口腔黏膜炎，持续3~9 d不等，长时间严重口腔黏膜炎不仅可引起剧烈疼痛，干扰进食、语言及睡眠，降低患者营养状态，而且可造成患者焦虑情绪，增加感染风险，严重影响生活质量[8]。Gabriel等[2]发现在包含大剂量放化疗预处理方案的自体造血干细胞移植中，阿米福汀可明显减少患者发生3~4级口腔黏膜炎、应用镇痛药物及肠外营养比例，对骨髓造血重建无明显影响，且未观察到阿米福汀相关的药物不良反应及可能的肿瘤保护作用。董伟民等[9]将接受异基因造血干细胞移植的患者随机分为阿米福汀治疗组及对照组，预处理方案包括放化疗，发现阿米福汀能明显减少移植预处理放化疗相关黏膜炎和肝功能损害的发生，较少出现不良反应。Gupta等[10]发现在行自体造血干细胞移植的骨髓瘤患者中，阿米福汀可明显降低大剂量马法兰所致的胃肠道黏膜不良反应，且对造血干细胞植入及长期生存无明显影响。Phillips等[11]在逐步增加马法兰剂量的BEAM(包含卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷及马法兰)预处理方案Ⅰ期临床研究中，发现在应用阿米福汀作为细胞保护剂的条件下，BEAM方案中马法兰的剂量可增加至260 mg/m2且耐受性良好，远大于目前常规的140 mg/m2剂量。由于针对阿米福汀在TBI治疗中的保护作用的研究尚少，本研究通过回顾性分析本院近5年接受TBI为主的移植预处理的恶性血液病病例，提示在含TBI移植预处理方案中，TBI前0.5 h应用阿米福汀即可明显降低预处理后发生3~4级口腔黏膜炎比例。此外，本研究中阿米福汀组患者应用肠外营养比例低于对照组，虽然两组比较差异无明显统计学意义，但考虑到本研究纳入病例数少，可继续纳入更多病例以进一步分析。本研究结果提示，应用阿米福汀对造血干细胞植入无明显影响。然而未观察到阿米福汀明显的胃肠道黏膜保护作用，原因考虑与本研究病例应用阿米福汀时间短，未在全身放疗之后的预处理化疗过程中继续应用阿米福汀以观察阿米福汀对化疗相关胃肠道黏膜不良反应有关，且本研究收集病例数量较少，下一步可进一步收集病例资料，设计临床研究，观察预处理放疗及化疗前均应用阿米福汀作为细胞保护剂，对预处理后口腔、胃肠道黏膜炎、肠外营养及骨髓造血重建的影响。

综上，全身放疗前应用阿米福汀可明显减少严重口腔黏膜炎的发生，且耐受性良好，对造血干细胞植入无明显影响。

利益冲突 全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的科学性和独立性予以保证
作者贡献声明 高锦洁设计研究方案并起草论文；李其辉、王皓协助设计研究方案并收集数据资料；王继军、克晓燕、胡凯指导研究并修改论文
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