食管癌是临床常见的恶性肿瘤，其死亡率及发病率分列恶性肿瘤的第6和8位^[1]。由于食管癌早期临床症状不够典型，大多数患者发现时已属晚期，并且多数患者不能耐受手术治疗，5年生存率为10%~15%^[2]。中晚期食管癌姑息治疗除应该改善患者吞咽困难，还应尽力延长患者生存期。普通食管支架只是通过简单地扩张缩窄的食管, 而对引起狭窄的肿瘤组织没有相应的治疗作用。当肿瘤组织快速生长时，术后再狭窄率发生大大增加, 大约13%的患者需要再次置入支架使患者遭受痛苦^[3]。为了改良普通支架，我国学者应用食管支架捆绑放射性¹²⁵I粒子治疗不能手术的中晚期食管癌患者，取得了良好的疗效。不仅有效地缓解了吞咽困难，同时也减缓再狭窄发生率，为中晚期食管癌姑息性治疗方法提供了一个新方向^[4]。本研究旨在评价¹²⁵I粒子支架相比普通食管支架在中晚期食管癌治疗中的有效性和安全性，为临床实践及决策过程中提供相应的循证支持。

1.纳入与排除标准

(1) 研究类型：随机对照试验，无论是否采用双盲法及分配隐藏，语种不限；临床对照试验，无论是否采用分配隐藏，语种不限。

(2) 研究对象：纳入文献的研究对象应符合以下标准：中晚期有吞咽困难食管癌患者或者不能手术切除的食管癌患者；患者预计生存期≥3个月。

(3) 干预措施：试实验组为¹²⁵I粒子支架治疗，对照组为普通支架治疗。

(4) 结局指标：有效性指标为中位生存期、再狭窄，安全性指标为出血、疼痛、支架移位。其中，疼痛包括胸痛、上腹痛。

(5) 排除标准：¹²⁵I粒子联合化疗等其他方式治疗；无主要观察指标；单纯研究放射性剂量的文献；无法得到数据。

2.检索策略：计算机检索电子检索PubMed、Embase、Cochrane Library和CBM、CNKI、Wanfang Data。文献检索起止时间均从上述数据库建库至2016年11月。如PubMed检索式为：((((iodine-125[Title/Abstract]) OR I-125[Title/Abstract]) OR “Brachytherapy”[Mesh])) AND “Esophageal Neoplasms”[Mesh]。如CBM检索式：(((“近距离治疗”[常用字段] OR “I125粒子”[常用字段]) OR“¹²⁵I粒子”[常用字段]) OR “放射性粒子”[常用字段]) AND (“食管癌”[全字段] OR“食管肿瘤”[全字段] OR“食道癌”[全字段] OR“食管肿瘤”[主题词])。文种不限。为了避免漏检，与此同时运用其他搜索引擎在互联网上查找所需要纳入的文献，并查阅纳入文献的相关参考文献。

3.文献筛选及资料提取：由两位研究者按照统一制定的纳入与排除标准独立筛选文献并且制定好的资料提取表提取相关信息，内容主要包括：① 一般资料：作者、发表年份、纳入研究样本量及实验组和对照组样本量。② 研究特征：研究对象的实验组干预措施和对照组干预措施。③ 研究的方法学：包括随机方法、分配隐藏、盲法、失访/退出情况。④ 观察结果：包括中位生存期、食管再狭窄，出血、疼痛、移位。2名研究者相互核对需要纳入文献的相关指标。意见不同时，通过交流讨论确定最终纳入结果或者由第3位研究者给予指导，裁定解决分歧。

4.文献质量评价：偏倚风险评估按照Jadad改良版量表对纳入的19篇文献进行质量评价：具体随机分配方法；分配方案是否隐藏；是否采用盲法；撤出与失访。2名研究者相互核对需要纳入文献的质量评价结果。意见不同时，通过交流讨论确定最终纳入结果或者由第3位研究者给予指导，裁定解决分歧。

5.统计学处理：对纳入研究的结局指标采用RevMan5.3软件进行分析。对各纳入研究结果间的异质性采用χ²检验。当各研究结果无统计学同质性(P＞0.1，I²＜50%)时，则使用固定效应模型进行分析其结果；当各研究结果有统计学异质性(P＜0.1，I²＞50%)时，则使用随机效应模型进行分析其结果。遇到结果间异质性较大时，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，同时分析异质性可能产生的原因并给予阐释。若各研究结果间虽有统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则采用随机效应模型进行分析并对结果解释说明。

1.文献检索结果：初检出1 013篇文献，通过阅读文献主题与摘要，排除重复发表、经济学类、动物学等研究895篇。最终筛选纳入19个研究^[5-23]，均为国内研究，包括5个随机对照试验(RCT)^{[9, 13, 19, 22-23]}和14个临床对照试验(CCT)^{[5-10, 10-12, 14-18, 20-21]}，共计1 211例患者，其中¹²⁵I粒子支架治疗573例，普通支架治疗638例。文献筛选流程及结果(图 1)，纳入研究的基本特征(表 1)。

图 1 文献筛选流程 Figure 1 Literature screening process

表 1(Table 1)

表 1 文献纳入研究基本特征 Table 1 Basic characteristics of the included studies

表 1 文献纳入研究基本特征 Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.纳入研究的方法学质量评价：各个研究间因素基本匹配，具有可比性。只有5个RCT声明随机分组，但是并非严格意义的RCT。14个研究按照患者治疗意愿进行分组属于临床对照试验研究。各纳入研究的方法学质量评价见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 纳入研究的方法学质量评价本评分采用修改后Jadad量表 Table 2 Modified Jadad scale to assess methodological quality of included studies

表 2 纳入研究的方法学质量评价本评分采用修改后Jadad量表 Table 2 Modified Jadad scale to assess methodological quality of included studies

3. ¹²⁵I粒子支架与普通支架在治疗晚期食管癌的有效性分析

(1) 生存期研究：9个研究提到生存期^{[9, 12-13, 15-18, 21-22]}，¹²⁵I粒子支架组纳入患者315例，普通支架组377例，纳入研究结果间差异有统计学意义(I²=94%, P＜0.001)。采取随机效应模型分析，均数差(MD)值=4.11(95%CI2.16~6.07，P＜0.001)，差异有统计学意义, 说明术后¹²⁵I覆膜粒子支架在治疗中晚期食管癌生存期优于普通支架，通过观察各个研究发现¹²⁵I粒子支架组的生存期均优于普通支架组。异质性可能存在的原因：因为术后总生存期纳入时，各研究观察终点不一样, 故各个研究之间的异质性较大；纳入研究的基线资料之间可能存在一定的异质性。

其中4个研究提出观察终点为从患者植入支架至死亡为止^{[13, 15, 17, 22]}，¹²⁵I粒子支架组纳入患者159例，普通支架组219例，纳入研究之间有统计学异质性(I²=97%, P＜0.001)。采取随机效应模型分析，其中MD值=3.53(95%CI -0.71~7.78，P=0.10)，合并效应量差异无统计学意义。异质性可能存在的原因：其中1位作者研究表明，两组之间生存期无明显差别^[22]；各个纳入的研究之间存在一定的异质性。

其中有3个研究^{[8, 19, 23]}提及中位生存期(表 3)。可以看出, 术后¹²⁵I覆膜粒子支架在治疗中晚期食管癌中位生存期长于普通支架。有3个研究^{[5, 7, 11]}提及, ¹²⁵I覆膜粒子支架组在治疗中晚期食管癌平均生存期长于普通支架组。

表 3(Table 3)

表 3 术后125I粒子支架和普通支架在治疗中晚期食管癌中位生存期比较 Table 3 Comparison of postoperative median survival of 125I stent and common stent in the treatment of advanced esophageal cancer

表 3 术后125I粒子支架和普通支架在治疗中晚期食管癌中位生存期比较 Table 3 Comparison of postoperative median survival of 125I stent and common stent in the treatment of advanced esophageal cancer

(2) 食管再狭窄：其中有13个研究^{[8-9, 11-20, 22]}提及术后狭窄发生的情况，¹²⁵I粒子支架组纳入患者416例，普通支架组478例，纳入研究研究结果间无异质性(I²=47%, P=0.03)，采用固定效应模型分析，RR=0.77(95%CI 0.63，0.94，P=0.01)，差异有统计学意义，说明现有资料表明, 术后¹²⁵I覆膜粒子支架在治疗中晚期食管癌狭窄再发生率低于普通支架。

其中有4个研究明确提及术后3个月狭窄发生的情况^{[9, 16, 20, 22]}，¹²⁵I粒子支架组纳入患者101例，普通支架组152例，纳入研究研究结果间无明显异质性(I²=22%, P=0.28)，采用固定效应模型分析，RR=0.23(95%CI0.12，0.62，P=0.002)，差异有统计学意义，说明现有资料表明, 术后3月¹²⁵I覆膜粒子支架在治疗中晚期食管癌狭窄再发生率低于普通支架。

其中有2个研究明确提及术后12月狭窄发生的情况^[17-18]，¹²⁵I粒子支架组纳入患者129例，普通支架组118例，纳入研究研究结果间存在异质性(I²=82%, P=0.02)，采用随机效应模型分析，RR=0.47(95%CI 0.14，1.53，P=0.21), 差异无统计学意义，说明现有资料表明, 术后12个月¹²⁵I覆膜粒子支架在治疗中晚期食管癌狭窄再发生率与普通支架无差异，但两组之间异质性较大。

(3) KPS评分：有4个研究提及患者术后KPS评分改善情况^{[12, 14-16]}，提示¹²⁵I覆膜粒子支架组与普通支架组KPS评分改善相比，差异有统计学意义，且¹²⁵I覆膜粒子支架组优于普通支架组。

4.安全性分析

(1) 术后出血：10个研究报道了支架植入患者术后出血的情况^{[5-6, 8, 12, 14-15, 19-22]}，¹²⁵I粒子支架组纳入患者317例，普通支架组384例，纳入研究结果间无统计学异质性。(I²=0, P=0.95), 采用固定效应模型对术后出血研究结果进行分析。结果显示：RR=0.80(95%CI 0.52，1.23，P=0.30)，差异无统计学意义，说明¹²⁵I粒子支架组与普通支架两组之间在术后出血率相当。

(2) 术后疼痛：12个研究报道了术后患者出现疼痛的情况^{[6-8, 10-11, 13-15, 19-22]}, ¹²⁵I粒子支架组纳入患者337例，普通支架组405例，纳入研究结果间无统计学异质性。(I²=0%, P=0.88), 采用固定效应模对术后疼痛情况型进行分析。结果显示，RR=1.06(95%CI0.88，1.27，P=0.55)，差异无统计学意义，说明¹²⁵I粒子支架组与普通支架两组之间在术后疼痛率相当。

(3) 术后支架移位：11个研究报道了术后支架移位的情况^{[5, 7-8, 10-11, 13-14, 18, 20-22]}, ¹²⁵I粒子支架组纳入患者297例，普通支架组326例，纳入研究结果间无统计学异质性(I²=0, P=0.99), 采用固定效应模型对术后支架发生移位的情况进行分析。结果显示：RR=0.53(95%CI 0.27，1.05，P=0.07)，差异无统计学意义，说明¹²⁵I粒子支架组与普通支架两组之间在术后支架移位率相当。

本Meta分析和系统评价结果显示，对患者术后平均生存期研究，两组之间比较差异有统计学意义, 术后¹²⁵I覆膜粒子支架组在治疗中晚期食管癌生存期优于普通支架组。对术后再狭窄发生率研究，现有资料表明，术后3个月¹²⁵I覆膜粒子支架组在治疗中晚期食管癌狭窄再发生率低于普通支架组。术后并发症方面，术后出血、术后疼痛、术后支架移位等并发症发生率差异无统计学意义。¹²⁵I粒子食管支架为中晚期食管癌的治疗姑息治疗是很有价值和前景的治疗方向，值得进一步深入研究。

但是该研究结果存在局限性，多数研究偏倚风险评价不清楚，可能会对偏倚风险评价和分析结果造成一定的影响。纳入研究的基线并非完全一致，如各研究中对吞咽困难程度评价标准就有2个版本(Stooler评分、Cwikiel评分)，对体力状况评分有2个版本(KPS评分、ECOG评分)，以及以下局限性，主要包括：纳入的文献质量不高。各临床试验之间的患者基线资料，可能存在一定的异质性，如¹²⁵I粒子放射活度, 对再狭窄没有明确的定义等，可能会对结果的判读会造成一定的影响。因缺乏充足的临床数据，无法对¹²⁵I粒子支架的长期疗效和更全面的安全性做出确定的评价。因此，降低了本次Meta分析和系统评价的证据强度。故本Meta分析和系统评价的结论仅作为临床实践与研究参考。

吞咽困难是中晚期患者常见的并发症，严重影响患者营养状态及生存质量。食管支架治疗与单纯激光或光动力学治疗手段相比，不仅能够明显改善患者吞咽困难症状，而且还有无需多次重复治疗、闭气管食管瘘等优点^[24]。¹²⁵I粒子是一种低能放射性核素可通过与覆膜支架捆绑，既能保持传统支架的功能，又可对邻近的不同分裂周期肿瘤细胞进行长期低剂量持续照射，提高放射性生物效应；¹²⁵I粒子组织内辐射距离短，可相对精确的控制靶区剂量减少对周围组织损害^[25]。总之，¹²⁵I粒子覆膜支架对中晚期食管癌治疗安全可行。

在肯定¹²⁵I支架的临床应用价值的同时，还应考虑到很多问题需要解决，比如如何制定粒子植入标准处方量，覆膜粒子支架的粒子空间剂量分布如何，如何监测粒子活度衰减情况，如何改善支架材质减轻患者疼痛症状等问题。此外，因为客观存在测量和实施偏倚，希望统一标准，以提高相关研究准确性, 同时需要进行更多大样本、经过严格设计、多中心的随机对照试验对上述结果进行验证。

希望¹²⁵I粒子支架治疗能够延长中晚期患者生存期和改善生活质量的同时，也为患者能够接受化疗、生物免疫治疗和靶向药物治疗提供更多机会。