胰腺癌为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高且预后差^[1]。由于胰腺解剖位置较深，胰腺癌早期症状隐匿，多数患者就诊时已为中晚期，手术切除率低, 术后5年生存率不足5%^[2]。¹²⁵I粒子植入治疗恶性肿瘤是近年来新兴的方法, 相比外放疗具有明显优势：¹²⁵I粒子能量较低，组织穿透距离短，在保证肿瘤得到充分剂量的同时能最大程度减少对正常组织的损伤；半衰期长，能持续最大程度杀伤肿瘤；不受呼吸运动及腹腔脏器移动的影响^[3]。¹²⁵I粒子植入治疗中晚期胰腺癌在我国逐步发展，并取得了较好的疗效。目前，有关¹²⁵I粒子植入治疗胰腺癌的研究已有大量报道，但各研究间的干预措施和研究结果不尽统一，研究质量也参差不齐。为客观评价¹²⁵I粒子植入治疗中晚期胰腺癌的有效性和安全性，本研究收集相关随机对照试验(RCT)进行Meta分析，以期为临床实践提供参考。

1.文献纳入标准：随机对照试验(RCT)；经病理或影像学诊断为中晚期胰腺癌，已失去根治手术的机会，预计生存期3个月以上；Karnofsky体力评分＞60分，心、肝、肾功能及骨髓功能无明显异常；均为初治患者，未接受过放化疗；试验组给予¹²⁵I粒子植入治疗(粒子单独或联合化疗)，对照组给予化疗(常规化疗或灌注化疗)，剂量和疗程不限。

2.文献排除标准：干预措施中包含手术、外放疗的文献；重复发表的文献；数据不完整，结局指标不明确的文献；非CT引导下粒子植入的文献。

3.结局指标：客观缓解率(ORR)，即完全缓解率(CRR)和部分缓解率(PRR)之和。完全缓解(CR)：可见肿瘤病灶完全消失，维持4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤病灶缩小50%以上，维持4周以上^[4]。生存率；疼痛缓解率；不良反应发生率。

4.检索策略：计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBMdisc)及Cochrane Library、PubMed、Embase, 检索时间均从建库至2016年11月，语种限定为英文或中文，中文检索词为“胰腺癌”、“近距离治疗”、“放射性粒子”、“ ¹²⁵I粒子”、“随机”。英文检索词为“pancreatic neoplasms”、“brachytherapy”、“iodine-125”和“randomized controlled trial”。此外，手工检索所有纳入文献的参考文献，并排除尚未公开发表的文献。检索的策略为自由词和主题词检索相结合。以CBM为例，具体检索策略见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 中国生物医学文献数据库检索策略 Table 1 China Biology Medicine disc search strategy

表 1 中国生物医学文献数据库检索策略 Table 1 China Biology Medicine disc search strategy

5.文献筛选和资料提取：两位研究者独立进行文献质量评价，并按设计好的表格提取相关资料，遇到分歧时经讨论或请第3人协助解决。

6.文献质量评价：纳入文献的方法学质量依据改良后的Jadad量表^[5]进行评估。

7.统计学处理：使用RevMan5.3软件进行数据统计分析，对于客观缓解率、生存率、疼痛缓解率和不良反应等二分类变量，采用比值比(OR)作为效应指标，同时给出其点估计值和95%CI。采用χ²检验及I²对各研究结果间的异质性进行分析，当各研究结果间不存在异质性时(P＞0.1，I＜50%), 采用固定效应模型进行合并分析；如各研究间有统计学异质性(P＜0.1，I²进行分析，当各研究结果间不存在异质性时(P＞0.1，I＞50%)，若无临床异质性时可采用随机效应模型进行分析，若存在临床异质性，则分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析，如两组间异质性过大，则采用描述性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.文献检索结果：初次检索到113篇相关文献，其中CNKI 40篇、CBM 19篇、万方42篇，PubMed 6篇、Cochrane图书馆3篇、Embase 3篇。应用Endnote软件去重，根据文献纳入标准及排除标准，查找全文、通读全文及质量评价，最终纳入12篇符合要求的文献进行Meta分析。文献纳入的基本流程及纳入文献的基本特征分别见图 1和表 2。

图 1 文献筛选流程 Figure 1 Literature screening process

表 2(Table 2)

表 2 纳入文献的基本特征 Table 2 The characteristics of the included studies

表 2 纳入文献的基本特征 Table 2 The characteristics of the included studies

2.质量评价结果：采用改良后Jadad量表对每篇文献的研究方法进行质量评价，这些纳入文献均提及随机，但只有1篇文献^[8]提及具体方法；所有纳入研究均未提及是否运用分配隐藏；均未提及盲法；均未描述撤出或退出的数目或理由；研究质量级别都比较低，均为低质量文章(1~3分)。

3.客观缓解率：共纳入12篇研究。各项研究间无显著异质性(P=0.93; I²=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示，¹²⁵I粒子植入组患者的总体客观缓解率明显高于对照组(OR=3.24, 95%CI2.33~ 4.52, P＜0.001)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 12篇文献中患者不同治疗方式客观缓解率的比较 Table 3 The comparison of objective response rate

表 3 12篇文献中患者不同治疗方式客观缓解率的比较 Table 3 The comparison of objective response rate

4.生存率和疼痛缓解率：5篇研究描述了患者的生存率。各研究间无显著异质性(I²=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组患者术后6个月生存率OR=3.61, 95%CI1.53~8.52, P=0.003) 和12个月生存率OR=4.80, 95%CI2.40~ 9.57, P＜0.001) 均明显高于对照组，但两组患者的24个月生存率OR=2.36, 95%CI0.47~11.74, P=0.29) 差异无统计学意义。疼痛评分采用视觉模拟评分(VAS)法来评价患者疼痛指标，治疗后疼痛评分降低50%或止痛药物使用量减少50%以上为止痛有效。纳入了5篇研究，各研究之间无显著异质性(P=0.96, I²=0%)，固定效应模型结果显示：试验组在疼痛缓解率方面显著优于对照组，差异有统计学意义[OR=4.79, 95%CI(2.58~ 8.89), P＜0.001](表 4)。

图 2 客观缓解率漏斗图 Figure 2 Funnel plot of the objective response rate

表 4(Table 4)

表 4 固定效应模型Meta分析5篇文献中患者生存率和疼痛缓解率的比较 Table 4 The comparison of pain relief rates and survival rates

表 4 固定效应模型Meta分析5篇文献中患者生存率和疼痛缓解率的比较 Table 4 The comparison of pain relief rates and survival rates

5.不良反应发生率：5篇研究报道了患者的不良反应发生率。根据不同的不良反应情况进行亚组分析，Meta分析结果显示，¹²⁵I粒子植入组的粒子移位率高于对照组(OR=4.94, 95%CI 1.05~23.23, P=0.04)。而白细胞减少、红细胞减少、血小板减少、肝功能损害发生率上与对照组相比，差异无统计学意义(表 5)。在所有纳入研究的试验组患者中，2例术中出现少量胰周出血，1例出现肠道出血，2例出现轻度胰腺炎，1例出现胰周假性囊肿，1例出现胰漏，所有患者均经积极治疗后好转。

表 5(Table 5)

表 5 5篇中患者不良反应的比较 Table 5 The comparison of adverse reactions

表 5 5篇中患者不良反应的比较 Table 5 The comparison of adverse reactions

6.发表性偏倚分析：对纳入的12项研究的客观缓解率采用漏斗图法进行发表偏倚的评价(图 6)，漏斗图对称性良好，未见显著发表偏倚。由于报道生存率、疼痛缓解率及不良反应的研究较少，未进行漏斗图的绘制。

有研究显示, ¹²⁵I粒子可持续发出低剂量γ射线和X射线，使肿瘤细胞核DNA分子链中单链及双链断裂，电离水分子产生自由基，进而引起肿瘤细胞的不可逆性损伤^[6]。此外，该治疗还可以通过解除或缓解胰腺肿瘤对腹膜后及内脏神经丛的浸润或压迫，来减轻疼痛，改善患者生活质量^[18]。本研究结果显示，在近期疗效、近期生存率及疼痛缓解率方面，试验组均显著优于对照组，证实了¹²⁵I粒子治疗中晚期胰腺癌的有效性。在不良反应发生率方面，除了粒子移位外，试验组对比对照组差异无统计学意义。本研究中共有359例患者行粒子植入，术后随访中发现，有8例患者发生粒子移位，但均未引起严重并发症。由于¹²⁵I粒子释放低能射线，少数粒子移位尚不会对正常组织造成影响。可见¹²⁵I粒子治疗中晚期胰腺癌并没有明显增加患者的不良反应，进一步证实了此治疗方法的安全性。

本研究纳入的文献均为CT引导下的粒子植入。CT引导的优势在于操作方便、安全性好且穿刺全程均在CT监视下进行，出现相关并发症能够得到及时处理。CT有良好的空间分辨率和密度分辨率，图像不受气体、骨骼及金属的干扰，能够准确显示瘤体的外形、大小、位置、病灶内部的坏死空腔区及与周围器官或组织的解剖关系^[15]，有利于¹²⁵I粒子植入计划的顺利实施。此外，通过精准实施治疗计划系统(TPS)可以精确计算靶区剂量，对肿瘤细胞进行精准照射，减少周围正常组织和重要器官受到的辐射损伤，在显著提高疗效的同时，能够降低并发症的发生。

由于中晚期胰腺癌单独化疗疗效欠佳，近年来，国内外学者探索以吉西他滨为基础的联合铂类或氟尿嘧啶类药物化疗治疗胰腺癌，发现吉西他滨联合化疗较其单药化疗可取得更长的生存期^[19]。本研究亚组分析显示，在对照组均为静脉化疗时，试验组中粒子联合化疗组比单独粒子组客观缓解率更高，与上述结论一致，推荐身体状态较好的中晚期胰腺癌患者进行粒子治疗时可考虑联合化疗，此结论需进一步的研究证实。

本研究有5篇文章使用了动脉灌注的方法，1篇文章使用口服化疗药物，其余均使用静脉滴注。有Meta分析发现，与外周静脉化疗相比，动脉灌注化疗能显著提高中晚期胰腺癌患者的临床受益率和短期生存率，且其不良反应轻微，患者耐受良好^[20]。胰腺癌属乏血供肿瘤, 其瘤体表面常有一层致密、血供少的纤维包膜包被, 化疗药往往很难渗入, 且胰腺癌常表达中到高水平的多药耐药基因产物, 将化疗药物快速从肿瘤细胞清除^[21]。相比之下, 局部灌注化疗能提高肿瘤局部药物浓度, 从而提高治疗效果。亚组分析显示，在对照组均为静脉化疗时，试验组中粒子联合灌注化疗组比粒子联合静脉化疗组客观缓解率更高，在胰腺癌中，灌注化疗与静脉化疗的优劣值得进一步探讨。

胰腺癌作为一种预后差、致死率高的恶性肿瘤。¹²⁵I粒子植入术的出现, 为失去根治性手术机会的中晚期胰腺癌患者带来了新的选择和希望, 近年来的临床实践表明其在缓解疼痛、提高近期疗效、延长患者短期生存率等方面具有一定的优势。本研究也表明, ¹²⁵I粒子植入治疗中晚期胰腺癌患者的近期有效率和生存率方面均优于常规化疗，并且粒子植入术后出现胰瘘、出血、胃肠道反应及骨髓抑制等并发症的风险也相对较低，不良反应轻微，对以后开展大规模临床随机对照研究有一定的参考意义。另外，本研究结果亚组分析也显示联合化疗相比单药化疗，灌注化疗相比静脉化疗具有一定的优势，值得进一步研究。当然, 本Meta分析也存在一定的局限性, 因本研究纳入的文献质量相对较低, 原始资料不够详尽, 以及各研究间干预措施及结局指标的差异可能影响合并结果的真实性，尚待更多设计严谨的高质量、大样本、多中心的随机对照试验进一步证实。