输尿管癌多采用根治性肾、输尿管切除术加膀胱袖口状切除术，但这种术式对于孤立肾、高龄、肾功能不全、双侧输尿管病变、无法耐受或拒绝手术患者，却是很棘手的选择^[1]。进展期输尿管癌多采用传统外放疗，但定位欠佳、放疗周期长，且病变靠近脊髓、肠管和大血管，治疗剂量受限，易发生腹膜后纤维化^[2]。¹²⁵I粒子近距离治疗恶性实体肿瘤已在临床广泛应用并取得令人鼓舞的临床疗效，成为适形放疗的典范^[3-5]。本中心将¹²⁵I粒子置3F引流管内制成粒子链，并将之置入到输尿管癌闭塞/狭窄区进行近距离放疗取得较好的临床疗效，现报道如下。

1.临床资料：回顾性分析2014年5月—2015年3月进行腔内近距离放疗的10例原发输尿管癌患者，接受了C臂CT联合数字血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引导下肾造瘘，同时在输尿管狭窄/闭塞段置入¹²⁵I放射性粒子链。其中男5例，女5例，年龄(44~83) 岁，平均年龄(67.5±11.2) 岁。2例患者经输尿管镜下活检病理证实，8例在接受DSA下经皮肾盂输尿管内钳夹活检明确病理, 根据美国癌症联合会标准进行TNM分期，病变位于左侧者6例，右侧4例。病变狭窄长度2.2~7.5 cm, 平均(4.5±1.9) cm。病变最大直径0.8~2.5 cm，平均(1.7±0.5) cm(表 1)。本研究得到郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，所有患者签署了知情同意书。

表 1(Table 1)

表 1 患者的基线资料 Table 1 The characteristics of the patients

表 1 患者的基线资料 Table 1 The characteristics of the patients

2.设备与器械：使用Artis-zeego数字减影血管造影系统和Syngo Workstation VA70B三维影像工作站后处理系统(德国Siemens公司)；计算机立体定位系统(TPS)(北京天航科霖科技发展有限公司，KLSIRPS-3D)；放射性¹²⁵I粒子[国药准字H20041350]6711/BT-¹²⁵I，粒子活度为33.3 MBq(天津赛德公司)。粒子规格4.5 mm×0.8 mm，内有3.0 mm×0.5 mm银柱吸附¹²⁵I，¹²⁵I粒子平均能量27~35 keV，半衰期59.6 d，半价层0.025 mm Pb。组织穿透能力1.7 cm。靶区设定为影像学输尿管肿瘤范围，处方剂量预设90 Gy，粒子出厂前经过检漏实验、活度测量后，合格者按照放射源运送规定由专人送往医院。

3.DSA引导下钳夹活检及肾造瘘：患者俯卧于DSA检查台上，双肾区消毒铺巾，C臂CT iGuide虚拟导航下完成经皮肾盂穿刺，经套管造影可见肾盂及输尿管阻塞上段显影，输尿管局部为狭窄或闭塞表现。0.035 inch(1 inch=2.54 cm)泥鳅导丝与5 F椎动脉导管配合通过输尿管狭窄/闭塞段进入膀胱内，回拉导管造影可见输尿管内肿瘤狭窄区染色，校正并测量输尿管阻塞长度。交换引入泥鳅加硬导丝，沿着导丝引入7 F长鞘管，鞘管头端位于输尿管阻塞性病变区，经鞘管内芯引入活检钳，钳夹狭窄区病变2~4个组织块，送检病理。沿着泥鳅加硬导丝引入8.5 F Cook内外引流管，完成操作。

4. ¹²⁵I粒子链制作：3 F(美国Cook公司)粒子引流管远心端1~2 cm自行开个小孔，孔要求可以通过0.035 inch泥鳅导丝，距离引流管头端2~3 cm使用热灼方法进行缩窄处理，粒子无法通过引流管缩窄区。引流管末端连接粒子植入枪，使用顶针将粒子逐颗推入引流管内，粒子之间以空气间隔。近心端多余部分可以使用软导丝填充。为了防止粒子链移位所带来放疗偏移现象，粒子链条长度各超过肿瘤性狭窄上下各2 cm, 使用粒子数目=[(测量狭窄长度+2 cm + 2 cm)/0.45]^[6]。

5. ¹²⁵I粒子链置入：病理证实为输尿管癌方能进行腔道内粒子链近距离放疗。沿引流管引入泥鳅加硬导丝建立肾盂-输尿管-膀胱通道，交换引入8 F短鞘管，经鞘再引入一根软泥鳅导丝并在肾盂内成襻，形成双导丝途径(图 1)。退出8 F鞘管，经软泥鳅导丝引入8.5 F Cook外引流管并在肾盂内成襻造影；沿着另外一根导丝，使用特制的粒子链经导丝快速交换进入肿瘤狭窄区并固定，近心端使用肝素帽封闭后与8.5 F肾盂引流管捆绑并外固定(图 2)。术后2~3个月后取出粒子链和肾造瘘管，并置换D-J管。

图 1 粒子链联合肾造瘘示意图经8 F鞘引入双导丝，一根位于输尿管膀胱内，一根位于肾盂内(A); 经双导丝分别引入输尿管粒子链和肾盂造瘘管并外固定(B) Figure 1 Scheme of nephrostomy combined with intracavity brachytherapy. The dual guide wire was introduced via 8F sheath, with one located in the ureter and the other located in the pelvis (A). By double guidewires, 125I strand and nephrostomy drainage tube were introduced into the ureter occlusion zone and the renal pelvis (B)

图 2 术中造影显示输尿管肿瘤段完全闭塞(A)、125I粒子链跨越肿瘤闭塞区(B、C)、术后2个月造影显示对比剂通过狭窄段通畅(D) Figure 2 Ureteral angiography showed ureteral occlusion (A), 125I seed strand implanted across tumor occlusion (B, C), stricture patency 2 months later (D)

6. TPS计划验证及剂量指标对比：将术前和术后1~3 d患者CT断层资料输入TPS治疗计划系统，进行剂量验证(图 3)，粒子活度为33.3 MBq，涉及剂量学参数包括D_90%(90%的GTV接受的剂量)、mPD(GTV最小边缘剂量)、V_100%、V_150%、V_200%(分别为GTV接受100%、150%、200%处方剂量的体积百分比), 适形指数(CI)、靶区外体积指数(EI)、均匀性指数(HI)，并与术前剂量学指标比较。

图 3 术前TPS计划图(A)和术后TPS计划图(B) Figure 3 Pre-treatment TPS (A) and post-treatment TPS (B)

7.评价方法及随访：技术成功率定义为C臂CT下肾造瘘和输尿管粒子链的成功置入。操作时间定义为从患者皮肤穿刺麻醉到粒子链植入完成。术后2~3个月抽血化验肾功能、电解质、血常规，腹部CT增强/平扫扫描及经造瘘管肾盂输尿管造影，评价临床疗效。若病情稳定间隔3个月随访至患者死亡。局部肿瘤评价采用RECIST评价疗效。患者一般状况采用Karnofsky评分法，疼痛采用视觉模拟量表(VAS)评价，肾积水采用Grignon分级，不良反应采用RTOG放射损伤评价标准。

8.统计学处理：计量资料以x±s表示。采用SPSS 17.0软件进行统计分析。Karnofsky评分，疼痛评分，肾积水Grignon分级使用配对Wilcoxon秩合检验；经正态性检验数据符合正态分布，采用配对t检验，对术后实际验证结果与术前计划所对应的参数进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

粒子链置入技术成功率100%，时间为(12.3±3.8) min，范围8.2~19.4 min。粒子数为12~26，平均19.0±4.4，粒子链植入术后所有患者均有血尿，3~10 d内逐渐消失，无输尿管穿孔、严重出血、感染等严重情况发生。粒子链近距离放疗2~3个月后CT评价局部病灶评价完全缓解(CR)4例，部分缓解(PR)6例，局部控制率(CR+PR)100%(图 4)。经肾造瘘管造影通畅率50%(5/10)。肾积水分级由术前的3.8±0.8降至1.3±0.5(Z=-2.88，P=0.004)。Karnofsky评分由术前的(72.0±7.9) 升至88.0±7.9 (Z=-2.72，P=0.006)，VAS评分由术前的5.4±1.7降至2.0±1.3(Z=-2.83, P=0.005)。患者术前术后主要剂量学参数D_90%、mPD、V_100%、V_200%、CI和EI分别为(51.5±4.4) Gy、(52.7±11.4) Gy、(87.4±2.4)%、(39.0±3.4)%、(0.37±0.03)、(71.5±4.3) 和(50.9±3.9) Gy、(52.1±9.9) Gy、(87.0±2.7)%、(38.5±2.7)%、(0.39±0.04)、(71.6±3.8)，相关剂量学参数比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表 2。

图 4 粒子链置入术前(A)及术后2月CT断层图像(B)箭头示肿瘤完全消失 Figure 4 Comparison of CT tomographic images before treatment (A) and 2 months later (B) The arrow showed the disappearance of tumor

表 2(Table 2)

表 2 10例原发输尿管癌患者术前、术后靶区及剂量学参数比较(x±s) Table 2 Comparison of preoperative and postoperative dosimetry parameters(x±s)

表 2 10例原发输尿管癌患者术前、术后靶区及剂量学参数比较(x±s) Table 2 Comparison of preoperative and postoperative dosimetry parameters(x±s)

随访(5~25) 个月，平均(14.6±6.5) 个月，3例病情进展，其中1号患者(T₃N₀M₀)18个月出现膀胱内多发转移，患者接受膀胱内灌注化疗；2号患者(T₄N₁M₀) 14个月出现腹膜后淋巴结转移，接受放射性¹²⁵I放射性粒子植入术。10号患者(T₄N₂M₁) 4个月出现膀胱内，腹膜后多发转移接受全身化疗及放射性¹²⁵I放射性粒子植入术，该患者因多器官功能衰竭随访7个月死亡，余9例患者尚存活。结果见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 患者治疗的一般情况 Table 3 The general situation of treatment in patients

表 3 患者治疗的一般情况 Table 3 The general situation of treatment in patients

输尿管癌之所以选择根治性输尿管加膀胱袖口状切除术是因为肾盂、输尿管及膀胱三角区的上皮均发源于中胚层，肿瘤形态及生物学行为类似，单侧上尿路肿瘤切除术后膀胱癌发生率为15%~50%，甚至高达70%^[7-8]。但该术式创伤大，患者需要丢失肾脏。对于孤立肾、高龄、肾功能不全，双侧输尿管病变，无法耐受或拒绝手术患者，外科治疗面临巨大挑战。新兴的微创内镜消融术方兴未艾，将输尿管镜经尿道、膀胱送入输尿管，利用内镜下毁损技术治疗肿瘤，该术式简便易行、创伤小，但需要辅以麻醉，术后复发率高，易致输尿管狭窄^[9]。因此，临床上迫切需求更加微创的输尿管恶性肿瘤诊疗技术。

有研究将¹²⁵I放射性粒子逐颗串联成链状结构对胆管梗阻和门脉癌栓行近距离放疗，取得良好的临床疗效^[10-11]。那么，¹²⁵I粒子链腔道内近距离放疗适合输尿管恶性梗阻，理论上讲，输尿管为细长管条状结构，肿瘤体积很小(直径5~10 mm)就可能引起输尿管梗阻症状，与胆管较宽大的空间相比较，¹²⁵I粒子应该能够在输尿管狭小的空间内发挥更好的近距离放疗优势^[12]。本研究开创性地将放射性粒子串成链状结构，在进行肾造瘘的同时，将粒子链引入到输尿管闭塞区进行近距离放疗，粒子链与输尿管既有良好的适形性，也发挥粒子局部高剂量、周围组织损伤小的特性，同时较长的粒子链条能够抑制肿瘤种植性转移^[6]。

本研究初步验证了该方法的安全性和有效性，技术成功率100%，手术均在局麻下完成，平均操作时间12.3 min，术后不影响患者正常生活，粒子链植入术后1~3 d可出院。随访无输尿管穿孔，感染，严重出血等严重情况发生，说明该方法是安全可行的，没有出现近距离放疗相关的不良反应。术后评价局部肿瘤有4例完全缓解，余6例患者肿瘤缩小均在80%以上，局部控制率达到100%。肾造瘘引流后患者肾积水分级明显下降，说明粒子链植入没有影响肾造瘘引流效果。患者Karnofsky评分提高及疼痛评分降低，一般情况明显改善，血尿情况逐渐消失，说明¹²⁵I粒子链腔内近距离治疗能明显抑制肿瘤生长，患者由负氮转为正氮平衡，对于无法或拒绝外科手术的高龄患者可能将有巨大的优势。

术后的D_90%、mPD、V_100%、V_150%、V_200%较术前略小，原因可能是粒子链置入及介入操作导致组织少量的出血/水肿致勾画的靶区误差所致，但差异无统计学意义，说明粒子链置入后能够基本满足预计划要求。初步拟定一个半衰期后将粒子链拔出终止内放疗，并更换D-J管。2~3个月患者接受的剂量为D₉₀平均50.9 Gy(外放疗40~60 Gy)，能够达到治疗肿瘤的剂量要求，临床有效率100%也佐证了这一事实。实际上随着肿瘤治疗期间的缩小，肿瘤与粒子的距离将增加，肿瘤所受剂量可能会较TPS验证低，至于高D₉₀是否与肿瘤控制之间的相关性，仍有待进一步的临床随访观察^[13]。

本研究中有1例患者(编号6) 尽管局部病灶评价CR，但对比剂仍表现为通过受阻，2例患者(编号1和8) 肿瘤局部评价PR，但对比剂造影可通过。对比剂的通畅性和肿瘤局部治疗情况并不一致，是粒子链置入时间不够，剂量不足，还是长时间低剂量放疗有关的输尿管损伤，仍在进行动物实验研究。此外，长期低剂量辐射输尿管瘢痕性狭窄的发生率如何，如何规避；本研究中6例患者残留的软组织是真正肿瘤还是低剂量持续内照射所致的组织增生修复；能否将D-J引流管与粒子管合二为一设计成双腔管从而避免肾造瘘，进一步提高患者生活质量等，这将是研究小组未来的努力方向。

肾造瘘联合¹²⁵I粒子链近距离治疗输尿管癌的治疗方法仍处于早期探索阶段，初步的临床经验证实，这种方法是可行、安全、有效的。未来这项技术可能在孤立肾、高龄、肾功能不全，双侧输尿管病变，无法耐受或拒绝手术患者群体的微创治疗中发挥较大作用。目前积累的病例仍太少，这尚待进一步的动物实验、临床病例资料收集及经验总结。