宫颈癌是我国女性常见恶性肿瘤，20%~70%的患者治疗后复发或远地转移^[1-4]，其中单纯盆腔局部复发是常见的失败模式。一项单中心回顾性分析，500例宫颈癌患者首次治疗后2年内约31%复发，其中仅6%患者生存3年^[5]。放疗后宫颈癌中央型复发可以选择手术治疗，但术后并发症如阴道瘘等发病率高^[6]。非中央型复发盆腔廓清术死亡率也较高，限制了其临床应用。再程放疗、化疗有效率低，且并发症发生率高，临床应用难以普及推广^[7]。

放射性¹²⁵I粒子组织间永久植入治疗(简称粒子植入)是近距离放疗治疗安全有效的治疗手段，具有微创、局部剂量高、周围正常组织损伤小、并发症发生率低等优点^[8]。国内已有多家报道¹²⁵I粒子植入治疗复发宫颈癌的安全性和有效性^[9-10]。既往本中心建立了CT引导放射性粒子植入治疗复发子宫颈癌，但是由于盆腔复杂的解剖结构、骨结构干扰，导致粒子针很难保持平行排列。伴随3D打印技术出现，本中心研发出了带有作坐标系、个体化、数字化3D打印非共面模板(3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT)，并进行了3D-PNCT结合CT引导技术治疗复发子宫颈癌的研究，现报道如下。

1.一般资料：2015年12月—2016年7月北京大学第三医院收治接受3D-PNCT辅助联合CT引导放射性¹²⁵I粒子植入治疗盆腔复发子宫颈癌患者9例(9个病灶)，中位年龄53.0岁(46~58岁)；KPS评分中位80(70~90)；Ⅰ_A期1例，Ⅱ_B期3例，Ⅲ_B期1例，Ⅲ_C期1例，分期不详3例。骶前复发1例，盆壁复发8例。中位处方剂量120 Gy(110~160 Gy), 中位粒子活度2.59×10⁷ Bq(2.146×10⁷~2.738×10⁷ Bq)。患者全部签署知情同意书。根据文献报道和本中心临床回顾性研究的剂量安全范围剂量^{[3, 5, 10-16]}，本研究中将处方剂量设定为110~160 Gy。

2. ¹²⁵I粒子和植入器：BT-125-I型¹²⁵I粒子(北京原子高科股份有限公司)，半衰期59.4 d，每粒11.1~37 MBq(0.3~1.0 mCi)。植入器为Mick植入器(Eckert & Ziegler BEBIG，德国)。

3.治疗计划系统：粒子植入近距离治疗计划系统(brachytherapy treatment planning system，B-TPS)(北京天航科霖科技公司)，计划系统源配置数据参考美国医学物理师学会(American Association of Physicists in Medicine，AAPM)TG 43及其更新文件^[17-18]。三维影像及逆向工程软件Magics 19.01(比利时Materialise公司)。

4. 3D打印软件设计：三维快速成形设备联泰RS6000(上海联泰三维科技有限公司)，成形精度0.1 mm，打印材料均为符合欧洲经济共同体(European Economic Communities，EEC)标准的光固化树脂。

5.术前计划设计：所有患者术前2 d行螺旋CT扫描定位(荷兰Philips公司, Brilliance Bigbore CT)，层厚5 mm。体位仰卧或俯卧位，真空垫固定。患者体表标记激光线x、y轴，取固定针原点为坐标系零点。CT数据传输至B-TPS进行术前预计划。计划设计包括：肿瘤靶区(GTV)和临近区域危及器官勾画；CTV=GTV+2~3 mm。处方剂量设定和粒子活度选择，确定粒子针道(进针分布、方向、深度)、计算粒子数目和模拟粒子空间位置分布，计算靶区与危及器官(脊髓、大血管和邻近组织器官等)剂量。通过优化，使GTV D₉₀(90% GTV接受的剂量)尽量达到处方剂量，危及器官位于处方剂量等剂量线1 cm范围之外。

6. 3D-PNCT设计和制作：将B-TPS中数据导入三维影像和逆向工程软件行个体化模板数字建模，并加入x、y轴坐标信息和针道信息。利用3D光固化快速成型机和医用光固化树脂材料加工得到3D-PNCT。模板含治疗靶区体表信息、定位标记和模拟针道信息等。

7.粒子植入：患者CT模拟机上复位(仰卧或俯卧位)，腰麻-硬膜外联合麻醉。3D-PNCT复位，借助患者体表标记激光线复位。模板准确对位后，通过模板固定针孔插植固定针3根，CT扫描验证固定针位置，若误差≤2 mm，可直接根据术前计划和每根针在靶区内的深度，全部插植粒子针。若误差＞2 mm，调整针位置，达到要求。再次CT扫描，验证全部粒子针位置。根据术前计划植入粒子。植入完成后再次行CT扫描，观察粒子分布情况(是否均匀、有无脱落移位等)，将图像传输到计划系统，进行剂量学评估。

8.术后剂量学评估：术后CT扫描，图像传输到B-TPS，行术后剂量学验证。根据剂量-体积直方图得出靶区实际剂量和危及器官接受的剂量。剂量学参数包括D₉₀，GTV接受100%、150%和200%处方剂量的体积百分比、V₁₀₀、V₁₅₀和V₂₀₀，GTV最小边缘剂量(minimum peripheral dose，mPD)即D₁₀₀。粒子植入质量评估参数包括适形指数(CI)、靶区外体积指数(EI)和均匀性指数(HI)^[5-6]。适形指数(CI)评价剂量分布的适形度，CI=(V_T，ref/V_T)×(V_T，ref/V_ref)，式中V_T、V_T，ref和V_ref分别为靶区体积、靶区接受处方剂量的体积和处方剂量包含的总体积, cm^3[11]。靶区外体积指数(external index，EI)描述靶区外接受超过处方剂量体积占靶区体积的百分比, EI＝(V_ref-V_{T, ref})/V_T×100%。正常组织(膀胱、直肠、结肠)剂量评价采用D_{2 cm³}(2 cm³范围正常组织所受的剂量)。

9.围手术期治疗：粒子植入术后去枕平卧6 h，24 h后盆腔和胸部X射线平片检查粒子是否移位，观察记录穿刺相关急性不良反应。

10.统计学处理：数据经正态性检验均符合正态分布，用x±s表示。采用SPSS 19.0软件进行分析。术前、术后计划的剂量学参数比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.粒子数量、粒子针和模板使用情况：9例患者成功设计并制作3D-PNCT 9块，平均每块模板针道15个。所有患者3D-PNCT辅助和CT引导，顺利完成¹²⁵I粒子植入治疗。9块模板与治疗靶区复位准确，模板与皮肤贴合紧密、位置稳定。患者GTV术前平均体积为(68.63±62.83) cm³；术后为(69.91±62.82) cm³，差异无统计学意义(P＞0.05)。术前粒子数675颗，每位患者植入粒子中位44颗(25~114颗); 术后669颗，每位患者中位47颗(25~213颗)。术前粒子针数138根，中位9根(6~21根); 术后132根，中位9根(6~21根)。术前计划针道角度范围30°~133°，术中实际针道角度范围31° ~129 °，偏差平均1.99°±2.94° (0 °~13°)。

2.术前、术后剂量学参数比较：插植针平行度和间距均匀一致性良好，插植针方向控制精确，对重要器官和骨骼能够准确避让。9个病灶粒子植入术前和术后验证的靶区D₉₀、mPD、V₁₀₀、V₁₅₀和V₂₀₀；术前和术后验证EI、CI、HI；正常组织(直肠、结肠、膀胱)D_{2 cm³}等结果见表 1，2。各参数间差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 9例患者术前和术后验证参数比较(x±s) Table 1 Parameters of preoperative planning and postoperative planning in 9 patients (x±s)

表 1 9例患者术前和术后验证参数比较(x±s) Table 1 Parameters of preoperative planning and postoperative planning in 9 patients (x±s)

表 2(Table 2)

表 2 9例患者术前计划与术后危及器官D2 cm3 Table 2 Comparision of dosimetry parameter D2 cm3 between preoperative planning and postoperative planning in the rectum, colon and bladder(Gy, x±s)

表 2 9例患者术前计划与术后危及器官D2 cm3 Table 2 Comparision of dosimetry parameter D2 cm3 between preoperative planning and postoperative planning in the rectum, colon and bladder(Gy, x±s)

放射性粒子剂量分布取决于粒子的活度及空间分布，而粒子空间分布在很大程度上又取决于插植针的科学性和合理空间的分布(间距、深度、角度等)。目前，临床上主要依靠CT引导技术指导粒子植入。其不足之处有：过度依赖医生个人临床经验，治疗异质性大，疗效偏差大；由于肿瘤的浸润性和不规则生长，导致针刺时对肿瘤挤压力度不均，针道易出现偏差；由于缺乏规范和统一的植入标准，质量控制很难保证；穿刺路径上危及器官、骨骼干扰，影响穿刺针插植深度、角度，很多情况下粒子植入无法实现术前计划设计，术后验证偏差较大；术中需多次CT扫描监视针位置、角度、深度，效率低下，手术时间延长和增加并发症发生机会^[11-12]。鉴于以上徒手穿刺的局限性，如何在术中准确实现术前B-TPS设计目标，是粒子植入治疗成功的关键^[13-14]。

早期前列腺癌粒子植入治疗是经典和标准技术手段，经会阴平面模板引导联合经直肠超声引导确保针道平行和合理避开危及器官，通过术中计划和适时优化达到术前预计划效果^[15]。柴树德等^[16]借鉴前列腺粒子治疗平面模板技术，结合固定引导架技术指导肺癌粒子植入治疗，提高了穿刺精确度和剂量学准确性。但由于肋骨干扰、器官运动、肿瘤内出血等，导致实际操作时仍有很大的误差。与常规平面模板不同，3D-PNCT是三维数字化构建的个体化模板，内含预计划设计的个性化针道信息，通过事前计划设计，合理地避开危及器官，确保肿瘤靶区剂量高度适形。结合CT引导，实现了可设计、可实施和可评估的技术特点。刘树铭等^[17]和赵一姣等^18]率先报道应用3D打印导航模板指导头颈部癌放射性粒子植入治疗，术中并未结合CT引导技术，与术前计划的一致性尚不明确。吉喆等^[19]和姜玉良等^[20]报道3D-PNCT辅助CT引导¹²⁵I粒子植入治疗复发肿瘤术前、术后剂量学研究，结果显示术后D₉₀、V₉₀、V₁₀₀、V₁₅₀与术前比较差别无统计学意义，提示3D-PNCT结合CT引导技术可以较好的实现术前计划的目的。本研究对盆腔复发子宫颈癌采用3D-PNCT联合CT引导粒子植入剂量学参数分析，评估3D-PNCT前、后靶区和正常器官剂量学参数的一致性，进一步明确3D-PNCT技术的精确性和可复制性，为今后开展此项技术的标准化研究、普及推广具有十分重要的临床意义。

本研究术后验证D₉₀、mPD均较术前升高，表明术后实际靶区接受处方剂量较术前预计划略有升高，靶区内高剂量区较术前要大，但两组参数差异无统计学意义。对比术前、术后EI均值之间，差异无统计学意义。虽然术后高剂量区有增大，但基本集中在靶区内，而靶区外影响并不明显，有学者认为对靶区内没有危及器官情况下粒子植入，靶区内高剂量区一定程度上更有利于肿瘤控制。术后CI均值较术前略小，但差异无统计学意义，表明术后实际靶区剂量适形度较术前略差。分析造成这些误差的原因有：肿瘤靶区挤压变形导致插植针位置发生变化；穿刺后肿瘤内出血；膀胱充盈程度不同导致肿瘤靶区位置发生变化。本研究中，术后平均GTV体积较术前有所略增加，考虑与出血、水肿和靶区勾画误差有关，但差异无统计学意义。目前，放射性粒子植入治疗，多数正常器官剂量-体积-不良反应关系尚不明确，可评估剂量参数缺乏统一标准。主要参考前列腺癌粒子植入治疗D_{2 cm³}作为危及器官评价指标。本研究术后结肠、直肠和膀胱的受量均较术前略有增加，但差异均无统计学意义。在粒子植入中，因距离平方反比定律和指数衰减规律的作用，距源的距离稍许变化，即可导致剂量分布的明显改变，由此可以看出，采用3D-PNCT引导，偏差已控制在较小的范围内。本课题组早期研究显示，术后平均V₁₀₀为85%，而均匀性较差，部分区域剂量过高，V₁₅₀接近70%^[20]。而本研究中的术后平均V₁₀₀为91.99%，较术前(90.99%)没有明显提高，平均V₁₅₀为66.69%，较术前(66.12%)也没有明显降低，表明术前预计划，可以通过逆向优化来控制靶区剂量和均匀性，而采用3D-PNCT，可以更准确地实现这种优化。

应用3D-PNCT辅助CT引导放射性粒子植入技术，具有定位、定向准确的特点，在盆腔复发子宫颈癌的治疗中，术后验证实际靶区和危及器官的剂量学参数与术前计划差异无统计学意义。3D-PNCT技术为盆腔部位的复发肿瘤粒子植入治疗提供了有效、精确的辅助工具，值得进一步普及和推广。