鼻咽癌是常见的头颈部恶性肿瘤，在我国鼻咽癌的发病率为1.9/10万，远高于世界平均水平，占世界鼻咽癌发病人口的38.29%^[1]，且以中青年为主要发病群体，而广东省是世界上鼻咽癌高发地区，放疗是目前鼻咽癌最重要的治疗手段^[2-3]。放射性脑病(radiation encephalopathy，REP)是头颈部恶性肿瘤放射治疗后最常见、最严重的并发症，认知功能障碍是REP的典型临床表现之一。患者记忆、语言、执行功能会明显受损，给患者家庭和社会带来沉重负担，因此寻找治疗REP导致的认知功能障碍的有效方法有着重要意义^[4]。

多奈哌齐为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，此酶主要存在于脑部。它通过抑制乙酰胆碱酯酶活性从而提高乙酰胆碱的浓度，进一步增强胆碱能神经的功能发挥治疗作用。目前被认为是治疗阿尔茨海默病、帕金森病等有认知功能障碍疾病的主要用药^[5-6]。本研究的目的是探索多奈哌齐治疗放射性脑病导致认知功能障碍的疗效。

1.入组和排除标准：入组标准为既往确诊有头颈部肿瘤且有放射治疗史；确诊有放射性脑病，符合MERRITT′S神经病学(第11版) REP诊断标准；通过蒙特利尔认知功能检查量表(MoCA)评定有认知功能障碍，评分 < 26分为认知功能障碍^[7]。排除标准为具有肿瘤复发或转移表现；确诊患有影响认知功能的其他疾病，如血管性痴呆、阿尔茨海默病等。

2.临床资料：根据入组标准，回顾性收集中山大学孙逸仙纪念医院神经内科2011年8月至2016年10月收治的确诊放射性脑病出现认知功能障碍患者55例，按是否接受多奈哌齐治疗分为治疗组(29例)和对照组(26例)。两组患者一般资料及基础疾病情况见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者一般资料比较 Table 1 Comparison of general information between two

表 1 两组患者一般资料比较 Table 1 Comparison of general information between two

3.治疗方法：治疗组和对照组均接受糖皮质激素、B族维生素、营养神经药物治疗及对症治疗。治疗组患者同时接受多奈哌齐治疗，起始剂量为口服5 mg，1次/d，维持4周，然后根据患者的临床疗效和耐受程度决定是否加量至10 mg，1次/d，整个疗程为16周^[8]。

4.评估方法：以治疗前为起点，疗程结束为疗效终点，采用MoCA和简易精神状态量表(MMSE)进行评分^[9-10]。其中MoCA评分量表包括视空间与执行功能、命名、注意力、抽象思维、延迟回忆、语言和定向力7个子项评分，以分数高低评估患者认知功能的变化情况，满分30分，文化程度≤12年的，在测试结果上加1分，≥26分为正常，测试时间10 min^[11]。各评定量表均由本院2位神经专科医生进行独立评定。

5.统计学处理：采用SPSS 20.0软件进行分析。定量资料采用x± s表示。定量资料符合正态分布者进行t检验，不符合正态分布者行Wilcoxon秩和检验；定性资料采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.治疗前、后两组患者MoCA量表评分结果比较：治疗前治疗组和对照组患者MoCA量表评分差异无统计学意义(P>0.05)。分别经16周治疗后，发现治疗组患者的MoCA量表评分明显高于对照组，差异有统计学意义( t=3.18，P < 0.01)。进一步比较两组治疗前、后MoCA量表评分差值，治疗后治疗组患者MoCA评分改善明显，组间差异亦有统计学意义(t=5.40，P < 0.01)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 治疗前、后两组患者MoCA评分比较(x± s) Table 2 Comparison of MoCA scores before and after treatment between two group of patients(x± s)

表 2 治疗前、后两组患者MoCA评分比较(x± s) Table 2 Comparison of MoCA scores before and after treatment between two group of patients(x± s)

上述结果表明，在常规糖皮质激素、B族维生素、营养神经药物治疗的基础上辅以多奈哌齐口服治疗，能有效改善放射性脑病患者的认知功能。

在治疗组中，治疗前后两次MoCA评分总分及各子项目的比较见表 3。患者在治疗后的MoCA总分显著高于治疗前(t=-6.39，P < 0.01)，其中在视空间与执行功能、命名、注意力、抽象思维、延迟回忆均较治疗前有明显改善(t=-3.55、-3.08、-3.21、-2.58、-3.65，P < 0.05)，而在语言、定向力项目上则未有明显改变。

表 3(Table 3)

表 3 治疗组患者在治疗前、后MoCA评分比较(x± s) Table 3 Comparison of MoCA scores before and after treatment of patients in treatment group(x± s)

表 3 治疗组患者在治疗前、后MoCA评分比较(x± s) Table 3 Comparison of MoCA scores before and after treatment of patients in treatment group(x± s)

2.治疗前、后两组患者MMSE量表评分结果比较：治疗前治疗组、对照组MMSE量表总分差异无统计学意义(P>0.05)；分别经16周治疗后，发现治疗组患者的MMSE量表评分高于对照组总分水平，两者差异亦有统计学意义(t=3.13，P < 0.01)；治疗组在治疗前、后改善分值也显著比对照组高(t=3.88，P < 0.01)，见表 4。上述结果与MoCA量表的测量结果一致，提示在常规治疗、对症治疗的基础上辅以多奈哌齐口服治疗，能有效改善放射性脑病患者的认知功能。

表 4(Table 4)

表 4 治疗前、后两组患者MMSE量表评分比较(x± s) Table 4 Comparison of MMSE scores before and after treatment between two group patients(x± s)

表 4 治疗前、后两组患者MMSE量表评分比较(x± s) Table 4 Comparison of MMSE scores before and after treatment between two group patients(x± s)

对于头颈部肿瘤，尤其南方地区的鼻咽癌，放射治疗是一种重要的治疗手段。立体定向放射外科和立体定向放射治疗广泛应用于临床，REP的发病率也在不断提高，认知功能障碍则是REP的典型晚期迟发性的临床表现之一^[12]，其使患者的记忆、言语、执行功能明显受损，进而使生活质量明显下降，并给家庭带来沉重负担^[13]。放射性脑病导致认知功能障碍的具体致病机制仍未明确，目前主要认为由射线直接引起脑组织早期急性损伤、血管神经单元受损，继而出现免疫炎症反应、自由基损伤，并在4个主要因素综合作用下，进一步出现照射野神经细胞凝固性坏死、溶解或消失，伴反应性胶质细胞增生，受损小动脉局部血管壁增厚、玻璃样变性、管腔闭塞，影响神经细胞微环境，导致支配区脑白质脱髓鞘改变，最后影响脑神经功能，发展为认知功能障碍^[14]。

本研究探讨多奈哌齐应用于放射性脑病后认知功能障碍的效果，在排除年龄、性别、放射剂量、化疗和其他影响因素的情况下，给予治疗组患者服用多奈哌齐5~10 mg，1次/d，持续16周，对放射性脑病的认知功能障碍的疗效进行了研究，结果提示多奈哌齐能有效地改善放射性脑病患者认知功能障碍的症状，治疗组和对照组相比差异有统计学意义。本研究结果与既往多奈哌齐治疗阿尔茨海默病、脑卒中后认知功能障碍效果一致^[15-16]。

本研究中，治疗结束后治疗组患者MoCA、MMSE量表评分明显比对照组改善，认知功能有明显改善，并且在视空间与执行功能、命名、注意力、抽象思维、延迟回忆评分上分别提高0.62、0.45、0.59、0.35、0.97分，差异有统计学意义，而在语言、定向力项目上无明显变化认。据以往文献报道，放射性脑病患者出现认知功能障碍症状以记忆、语言、执行功能显著^[12]。本研究证实患者服用多奈哌齐能有效改善整体的认知功能，并利用MoCA量表分析各个子评分得出，患者在视空间与执行功能、命名、注意力、抽象思维、延迟回忆5项能力有令人满意的改善，对患者受损严重的记忆和执行功能提升尤为明显，达到缓解并改善认知功能障碍的治疗效果，但对于语言能力的改善提高并不明显，其可能存在的原因可能有：语言中枢的特殊性，神经功能联系、结构完整性的破坏未能重建；受限于研究样本数量，未能反映语言功能是否改善；治疗观察的时间不够长。由此，接下来研究应该继续加大样本数量并且延长治疗、观察时间，量化、细化分析具体哪项语言中枢功能的受损未能恢复。

在既往临床研究中多奈哌齐多用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆认知功能障碍，并且有较好的疗效及耐受性^[17-19]。在本研究中，多奈哌齐服药过程中，通过对患者不良反应时间、程度、体格检查等进行记录，未发现严重的腹泻、恶心和失眠等不良反应，这表明患者有较好的耐受性。本研究与以往研究不同之处为：研究对象为放射性脑病导致认知功能障碍，机制尚未明确。

综上所述，多奈哌齐治疗放射后认知功能障碍有较好的疗效，在患者记忆、执行功能明显受损的项目上有显著改善，并且患者在服用剂量5~10 mg多奈哌齐，每天1次，过程中未见明显不良反应。但由于本临床研究纳入的患者数量仍然较少，关于多奈哌齐对放射性脑病后认知功能障碍的治疗时机、最佳剂量等治疗策略有待探讨和摸索，仍需要通过大规模多中心的临床试验进行进一步的研究。